Projekti / Programi
Predklinični razvoj novih protimikrobnih učinkovin
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Razvoj zdravil, protibakterijske učinkovine, računalniško podprto načrtovanje učinkovin, sinteza novih učinkovin, rezistenca na protimikrobne učinkovine, encimski inhibitorji, rentgenska kristalografija.
Raziskovalci (14)
Organizacije (2)
Povzetek
V zadnjih letih zdravstveni sistem postaja vedno bolj odvisen od uporabe antibiotikov. Po drugi strani pa zaradi selekcijskih pritiskov opažamo vedno pogosteje pojavljanje rezistentnih bakterij, ki so že postale globalni zdravstveni problem. Zdravstveni sistemi nujno potrebujejo nova protibakterijska zdravila, ki bi zdravnikom omogočila nove in bolj uspešne načine zdravljenja. S tem projektom želimo prispevati k razvoju novih encimskih inhibitorjev, ki bodo delovali na sintezo bakterijskega peptidoglikana. Ti bodo povzročili smrt bakterij ali pa bakterije naredili bolj občutljive na obstoječe antibiotike.
Peptidoglikan je makromolekula, ki je nujno potrebna in specifična za bakterijsko celično steno. Pomembna je za vzdrževanje celične celovitosti, saj ščiti bakterijo pred učinki osmotskega pritiska. Številni encimi, ki so vpleteni v biosintezo peptidoglikana, predstavljajo potencialna tarčna mesta za iskanje novih protibakterijskih učinkovin. Da bi odkrili nove spojine vodnice za razvoj protibakterijskih učinkovin, bomo ciljali na izbrane encime iz različnih bakterijskih vrst, ki katalizirajo znotrajcelične stopnje (Mur ligaze MurC-F in DdlB) in zunajcelične stopnje (penicilin vezoči proteini, PBP) biosinteze peptidoglikana. Strategija odkrivanja inhibitorjev bo temeljila na dostopnih kristalnih strukturah in na kristalnih strukturah, pridobljenih med izvajanjem prijavljenega projekta in bo vključevala de novo načrtovanje molekul, virtualno rešetanje visoke zmogljivosti, kemijsko sintezo knjižnic potencialnih inhibitorjev in njihovo biokemično (ugotavljanje encimske inhibicije), strukturno (rentgenska kristalografija) in mikrobiološko (MIC vrednosti) vrednotenje. Pričakujemo, da bomo razvili več nekovalentnih inhibitorjev kot spojin vodnic iz različnih kemijskih razredov, ki bodo aktivni v nizkem mikromolarnem ali nanomolarnem koncentracijskem območju in bodo imeli protibakterijsko delovanje, kar bo ključen korak pri iskanju novih protibakterijskih učinkovin. Pridobili bomo tudi več kompleksov inhibitor-tarčni encim.
Glavna prednost te projektne prijave je v (1) pristopu, s katerim bomo ciljali na več tarčnih encimov iz različnih bakterij, in (2) uporabi velikega števila različnih tehnik, ki so na voljo v laboratorijih vodje projekta iz Slovenije in laboratorijih mednarodnih partnerjev. Projektna skupina partnerjev iz Slovenije je specializirana za uporabo računalniških metod pri odkrivanju novih zdravilnih učinkovin, farmacevtsko kemijo in sintezno ogansko kemijo. Projektne skupine partnerjev iz tujine so specializirane za ekspresijo in izolacijo encimov biosinteze peptidoglikana, mikrobiologijo ter rentgensko kristalografijo. V dosedanjem sodelovanju smo z mednarodnimi partnerji in farmacevtskim podjetjem Lek d.d. skupaj razvili serijo obetavnih inhibitorjev biosinteze peptidoglikana in te raziskave bomo nadaljevali in poglobili med izvajanjem predlaganega projekta.
Spojine vodnice, odkrite med izvajanjem predlaganega projekta, bodo predstavljale pomemben korak k razvoju novih protibakterijskih učinkovin in s tem k boju proti naraščajoči rezistenci na antibiotike. Vključenost industrijskega partnerja omogoča prenos rezultatov projekta v slovensko farmacevtsko industrijo.
Vodja predlaganega projekta in člani skupine so s svojimi dosedanjimi raziskovalnimi rezultati dokazali, da je projekt izvedljiv in da je na voljo primerna raziskovalna oprema. Projekt bo smiselno vključen v že vzpostavljeno mednarodno mrežo sodelovanja, ki izhaja iz projekta EUR-INTAFAR v 6. OP, ki ga je na Fakulteti za farmacijo koordiniral vodja predlaganega projekta (sodelovanje z univerzami v Parizu, Leedsu, Liegu, Warwicku in Inštitutom za strukturno biologijo v Grenoblu). Kvalitetno vodenje predlaganega projekta zagotavljajo tudi izkušnje prof. dr. Stanislava Gobca na področju vodenja, saj je od 2007 do oktobra 2011 dekan Fakultete za farmacijo.
Pomen za razvoj znanosti
Pomen prijavljenega projekta za razvoj znanosti je v odkrivanju novih učinkovin na aktualnem terapevtskem področju ter v razvoju metod za načrtovanje, sintezo in študij delovanja učinkovin na molekularnem nivoju. Projekt predstavlja pomemben prispevek k odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin z novimi mehanizmi delovanja. To področje je zaradi vedno bolj grozeče odpornosti bakterij velik izziv za znanost v širšem svetovnem smislu. Med izvajanjem projekta smo skupaj s partnerji iz Slovenije in tujine razvijali naslednja orodja, pomembna za odkrivanje novih zdravilnih učinkovin: - racionalno načrtovanje in sinteza novih potencialnih zdravilnih učinkovin, - računalniške metode za strukturno podprto virtualno rešetanje visoke zmogljivosti, - de novo načrtovanje novih encimskih inhibitorjev, - razvoj novih sinteznih metod in njihova optimizacija, - razvoj enostavnih in hitrih biokemičnih metod evaluacije encimskih inhibitorjev, - pridobivanje in razreševanje kristalnih struktur kompleksov encim-inhibitor z rentgensko kristalografijo. Veliko pozornost smo posvetili posebnostim uporabe teh orodij na področju odkrivanja novih protibakterijskih učinkovin. Z razvojem nizkomolekularnih nekovaletnih inhibitorjev biosinteze peptidoglikana smo uspeli dobiti nove spojine zadetke in spojine vodnice s protibakterijskim delovanjem.
Pomen za razvoj Slovenije
Glede na izjemno velik družbeno-ekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji so stalne raziskave novih učinkovin nujne, saj zagotavljajo trajnostni razvoj. Nova znanja s področja razvoja novih protibakterijskih učinkovin so izjemnega pomena tako za inovativno kot za generično farmacevtsko industrijo. Raziskovalci, ki so delali na projektu, bodo ob izteku projekta vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer bodo predstavljali nova raziskovalna jedra. Seveda so doktorji znanosti, ki so izšli iz projekta, kot vrhunski strokovnjaki usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzi, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Za Slovenijo je strateško izredno pomembno, da z raziskavami na področju farmacije sledi smerem razvoja v svetu. V okviru predlaganega projekta smo generirali nova in osvajali obstoječa znanja, ki so pomembna za trajnostni razvoj raziskav povezanih z zdravili. Projekt je ustvaril pomembna nova znanja na področju boja proti bakterijski rezistenci. S tem bo potencialno prispeval k zmanjšanju števila bolnišničnih infekcij, ki za vsako nacionalno zdravstveno blagajno pomenijo izjemno visok strošek. Doseženi cilj predlaganega projekta je tudi znanstvena odličnost, kar preko publikacij v vrhunskih mednarodnih znanstvenih revijah prispeva k ugledu slovenske znanosti v svetu in tako prispeva k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu. Raziskovalci, sodelujoči na projektu, so rezultate raziskovalnega dela objavili v mednarodnih publikacijah s SCI dejavnikom vpliva, v mednarodnih patentnih prijavah, predstavili so jih na kongresih z mednarodno udeležbo. S tem so pomembno prispevali k prepoznavnosti in ugledu Slovenije v svetu. Projekt je omogočil in krepil sodelovanje dveh najpomembnejših raziskovalnih inštitucij, ki se ukvarjata z razvojem na področju farmacevtskih znanosti: Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani in Kemijskega inštituta. Projekt je omogočil gostovanje naših raziskovalcev na uglednih tujih akademskih inštitucijah (Univerza v Warwicku, Univerza v Parizu, Univerza v Leedsu, Univerza v Liegu, Inštitut za strukturno biologijo v Grenoblu). S tem je bilo omogočeno skupno kreiranje novih znanj na področjih, kot so strukturno podprto načrtovanje novih učinkovin, de novo načrtovanje encimskih inhibitorjev, molekularno modeliranje in molekulska dinamika, rentgenska kristalografija, encimologija, in njihov prenos v Slovenijo. Ker je projekt potekal pretežno na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, so bili raziskovalci na projektu v stalnem stiku z diplomanti in doktoranti fakultete, s čimer so pripomogli k razvoju kvalitetnih kadrov in izboljšanju učnega procesa na fakulteti.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
