Projekti / Programi
Mikrovalovna kataliza in kemijska karcinogeneza
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.02 |
Naravoslovje |
Kemija |
Strukturna kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| P003 |
Naravoslovno-matematične vede |
Kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
računalniške simulacije, izračuni proste energije, preorganizirana elektrostatika, končni karcinogeni, polifenoli, poškodbe DNA, mikrovalovna kataliza, mobilna telefonija
Raziskovalci (22)
Organizacije (5)
Povzetek
Predlagani raziskovalni projekt je osredotočen na varno prehrano v kontekstu kemijskih karcinogenov, ki so pogosto prisotni v surovi ali termično obdelani hrani. Za razjasnitev fizikalne osnove visoke reaktivnosti in z njo povezane kancerogenosti kemijskih karcinogenov bomo uporabili vrsto simulacijskih tehnik. Kataliza skozi preorganizirano elektrostatiko polielektrolitskega okolja DNA pa predstavlja verjetno razlago. Hkrati nameravamo s prvih principov simulirati reakcije med kemijskimi karcinogeni ter polifenoli, ki so kot naravni lovilci kemijskih karcinogenov v znatnih količinah prisotni v sadju. Če želimo preprečiti poškodbo DNA, mora namreč kemijski karcinogen z lovilcem reagirati hitreje kot z DNA. Ker aktivacijska prosta energija predstavlja direktno merilo reaktivnosti, mora reakcija kemijskega karcinogena z lovilcem imeti nižjo aktivacijsko pregrado od konkurenčne reakcije z DNA. Dolgoročni cilj je najti dober naravni lovilec kemijskih karcinogenov, ki bi po nadaljnji optimizaciji služil kot prehranski dodatek. Prepričani smo, da bodo tovrstne raziskave znatno pripomogle k preprečevanju raka – zelo pomembnemu področju, ki pa je dandanašnji žal vse prepogosto spregledano. Ker uporabo mikrovalovnega segrevanja v znanstveni literaturi spremljajo številna poročila o pospešitvi kemijskih reakcij (mikrovalovni katalizi), nas nadalje skrbi možnost povečane reaktivnosti kemijskih karcinogenov. Na to pereče vprašanje je potreben čimprejšnji odgovor, saj mikrovalovno sevanje, ki ga med drugim oddajajo mobilni telefoni, bazne postaje, radarji, sateliti in mikrovalovne pečice, predstavlja znaten del elektromagnetnega smoga. Zatorej bomo reakcije med kemijskimi karcinogeni ter DNA obravnavali v kontekstu našega nedavno-predlaganega fizikalnega mehanizma mikrovalovne katalize osnovanega na rotacijsko vzbujenih polarnih reakcijskih zvrsteh. V kolikor se bo izkazalo, da mikrovalovi katalizirajo alkilacijo DNA s kemijskimi karcinogeni, si ni težko predstavljati patoloških posledic, ki bi vodile do razvoja raka. Posledično bi morali ponovno pretehtati veljavne varnostne standarde za mikrovalovno opremo, saj so le ti osnovani zgolj na ravnotežnem segrevanju tkiv. Nenazadnje, mikrovalovno valovanje dokazano pospešuje zvijanje proteinov in njihovo agregacijo – procesa, ki ju v splošnem povezujemo z Alzheimerjevo, Parkinsonovo, Huntingtonovo in Creutzfeld-Jakobovo boleznijo ter z nekaterimi vrstami raka. Rotacijsko vzbujene polarne molekule vode ponovno ponujajo verjetno razlago, saj bi znatno ošibile omrežje vodikovih vezi okoli obravnavanega proteina in posledično oslabile njegovo hidratacijo. Tak protein bi bil nato prisiljen izgubljene interakcije nadomestiti z močnejšim interagiranjem s samim seboj in s sosednjimi proteini, kar bi ojačilo škodljive procese zvijanja proteinov in njihove agregacije. Postavljeno hipotezo bomo preverili z uporabo simulacij molekulske dinamike v kombinaciji z domačim simplektičnim integratorjem SISM, ki je zmožen učinkovitega razklopa rotacijskih, translacijskih in vibracijskih prostostnih stopenj molekul vode.
Pomen za razvoj znanosti
Zaključeni raziskovalni projekt uvaja sodobne tehnike molekularnega modeliranja na zapostavljeno področje kemijske karcinogeneze s kombiniranjem ab initio, mešanih kvantno-mehanskih/molekulsko-mehanskih ter empiričnih opisov solvatiranih biomolekulskih sistemov s simulacijami molekulske dinamike in Monte Carlo ter s prosto-energijskimi izračuni. Računalniške simulacije omogočajo atomistični vpogled v biokemijske procese na karakterističnih časovnih skalah, nudijo dostop do kontroliranih pogojev izven dosega eksperimenta ter dajejo rezultate na hiter in stroškovno učinkovit način. Po drugi strani pa želimo poudariti, da se zavedamo znatnih omejitev inherentnih vsem metodam molekularnega modeliranja in da smo vseskozi iskali eksperimentalno potrditev izračunanih rezultatov s strani naših dolgoletnih sodelavcev. Trdno namreč verjamemo, da zgolj teorija z roko v roki z eksperimentom izvedenim v kontroliranih in silico ter in vitro pogojih lahko pojasni molekularne osnove pomembnih pojavov biokemijske kooperativnosti, DNA katalize, dolgoživosti DNA aduktov in zanesljivosti podvajanja DNA, ki še vedno čakajo na ustrezno mehanistično interpretacijo. Še več, eksperimentalne rezultate smo v povratni zanki uporabili za optimizacijo parametrov empiričnih prosto-energijskih metod ter posledično širili doseg uporabljenih računalniških simulacijskih tehnik. Rezultirajoča zanesljiva in silico platforma bo dolgoročno pomagala pojasniti molekularno osnovo kemijske kancerogenosti ter nudila znatne prednosti pred eksperimentalnim delom, ki je na področju kemijske karcinogeneze neobhodno povezano z visokimi zdravstvenimi in okoljskimi tveganji. Na področju metodologije pa bi radi poudarili našo iznajdbo kombinacije Monte Carlo simulacije in analitične rešitve za opis mikrovalovne katalize ter integratorja SISM, ki skupaj z simulacijami molekulske dinamike omogoča razcep posameznih prostostnih stopenj molekul vode in s tem pojasni vpliv mikrovalov na hidratacijo prototipičnih topljencev. Oba pristopa predstavljata prvi računalniški orodji na področju mikrovalovne kemije in zahtevata nadaljnji razvoj za obravnavo biomolekularnih sistemov. Novi metodološki tehniki third-power fitting in BRFE pa bosta svojo uporabo zelo verjetno našli tudi izven biomolekularnih simulacij na področjih razvoja materialov in kemijskega inženirstva. Rezultati našega dela so bili objavljeni v vrhunskih znanstvenih revijah ter predstavljeni na mednarodnih znanstvenih konferencah. Zaradi večjega dosega pa smo se poslužili tudi objav v revijah prostega dostopa. Dostop do tujih znanj je bil zagotovljen skozi sodelovanje s profesorji Frederick-om Peter-om Guengerich-em (direktorjem Center in Molecular Toxicology, Vanderbilt University School of Medicine in nagrajencem American Association for Cancer Research za izjemne dosežke v raziskavah kemije raka), Arieh-om Warshel-om (predstojnikom Laboratory of Theoretical Chemisty and Biophysics, University of Southern California in Nobelovim nagrajancem za kemijo) ter Chris-om Oostenbrink-om (predstojnikom Institute for Molecular Modeling and Simulation, University of Natural Resources and Life Sciences Vienna ter prejemnikom prestižne ERC Starting Grant). Slovensko znanost pa smo člani projektne promovirali v funkcijah strokovnega izvedenca Združenih narodov za področji kombinatorne kemije ter racionalnega načrtovanja zdravilnih učinkovin (prof.dr. Urban Bren), Adjunct Professor-ja na Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco (prof.dr. Vojeslav Vlachy), članice Znanstvenega odbora za onesnažila v prehranski verigi pri Evropski agenciji za varno hrano EFSA (prof.dr. Metka Filipič) ter urednice izjemne mednarodne znanstvene revije Journal of Chemical Information and Modeling, An American Chemical Society Publication (prof.dr. Dušanka Janežič).
Pomen za razvoj Slovenije
Zaključeni raziskovalni projekt ima direkten vpliv na področji zdravja ter varnosti živil, ki predstavljata vsebinski prioriteti Resolucije o raziskovalnem in razvojnem programu Republike Slovenije. Čeprav rak skupaj s koronarnimi boleznimi vzame največ človeških življenj, je njegovo zdravljenje povsem odvisno od pogosto neučinkovite in visoko toksične kemo- oziroma radioterapije, medtem ko področje preprečevanja raka ostaja neupravičeno spregledano. Vseeno je treba priznati, da v zadnjem času s poudarjanjem pomena zdravega načina življenja in z razvojem cepiva proti človeškemu papilloma virusu prihaja do odmika od opisanega splošnega trenda. V zaključenem raziskovalnem projektu pa smo s testiranjem učinkovitosti naravnih lovilcev končnih karcinogenov kot zaščite pred poškodbami dednega materiala področje preprečevanja raka še dodatno okrepili. Dolgoročni cilj je najti ustrezen naravni lovilec končnih karcinogenov, ki bi po nadaljnji optimizaciji kemijske reaktivnosti in ADMET (absorbcija, distribucija, metabolizem, ekskrecija ter tokcičnost) lastnosti služil kot profilaktično sredstvo ter se uporabljal kot prehranski dodatek. V kasnejših fazah procesa razvoja prehranskega dodatka se bomo za finančno in strokovno znanje morali nasloniti na slovensko živilsko industrijo – intenzivno sodelovanje z Ljubljanskimi mlekarnami je že steklo. Sočasno želimo pojasniti fizikalni mehanizem mikrovalovne katalize, ki navkljub številnim špekulacijam v znanstveni in poljudni literaturi še ni zadovoljivo pojasnjen. Ta prispevek ponuja nove perspektive na interakcijo živih organizmov z mikrovalovnim sevanjem v kontekstu vseprisotnih mobilne telefonije, brezžičnih omrežij, radarjev, satelitov, GPS naprav in gospodinjskih aparatov, saj spremenjena biokemijska reaktivnost lahko vodi do nastanka raka ter ker pospešeno zvijanje in agregacijo proteinov v splošnem povezujemo z nevrodegenerativnimi obolenji ter nekaterimi vrstami raka – naprimer z amiloidozo. Posledično bi morali ponovno pretehtati veljavne varnostne standarde za mikrovalovno opremo, saj so le-ti osnovani zgolj na ravnotežnem segrevanju tkiv. Nadalje pa je mehanistična interpretacija mikrovalovne katalize neobhodna še za optimizacijo sinteznih procesov z ustrezno izbiro reakcijskega medija, jakosti in frekvence mikrovalovnega valovanja. Nenazadnje pa bo tudi razumevanje molekularnih osnov pozitivne kooperativnosti citokroma P450 3A4 – encima vpletenega v metabolizem več kot 50 % na trgu prisotnih zdravil – pomagalo zmanjšati neželene interakcije med zdravilnimi učinkovinami. Zaključeni raziskovalni projekt je posredno vplival tudi na področje vzgoje in izobraževanja. Svoja znanstvena dognanja smo člani projektne skupine namreč vključevali v predavanja dodiplomskim in podiplomskim študentom vseh treh slovenskih javnih univerz: Univerze v Mariboru, Univerze v Ljubljani ter Univerze na Primorskem. Zainteresirano javnost pa smo sproti obveščali z organizacijo okroglih miz, dajanjem časopisnih, radijskih in televizijskih intervjujev ter z objavo poljudnoznanstvenih člankov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
