Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Vloga cisteinskih katepsinov pri z vnetji povezanih boleznih

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.05.00  Naravoslovje  Biokemija in molekularna biologija   

Koda Veda Področje
B000  Biomedicinske vede   

Koda Veda Področje
1.06  Naravoslovne vede  Biologija 
Ključne besede
katepsini, vnetne bolezni, neinvazivna molekularna vizualizacija, DARPin,
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (12)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  18801  dr. Marko Fonović  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  189 
2.  21392  dr. Štefan Fujs  Biotehnologija  Raziskovalec  2014 - 2017  88 
3.  22312  dr. Gregor Kosec  Biotehnologija  Raziskovalec  2014 - 2017  129 
4.  35467  dr. Lovro Kramer  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2014 - 2017  42 
5.  29470  dr. Katarina Pegan  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2016  44 
6.  34212  dr. Jelena Rajković  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2016  21 
7.  14829  dr. Veronika Stoka  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  237 
8.  07561  dr. Boris Turk  Biokemija in molekularna biologija  Vodja  2014 - 2017  1.038 
9.  04988  dr. Dušan Turk  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  628 
10.  21619  dr. Olga Vasiljeva  Onkologija  Raziskovalec  2014 - 2017  183 
11.  32171  dr. Matej Vizovišek  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2014 - 2017  143 
12.  03368  dr. Eva Žerovnik  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2016 - 2017  392 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.971 
2.  2592  ACIES BIO, biotehnološke raziskave in razvoj, d.o.o.  Ljubljana  2226391  419 
3.  2990  Center odličnosti za integrirane pristope v kemiji in biologiji proteinov, Ljubljana  Ljubljana  3663388  731 
Povzetek
Vnetje je kompleksen biološki odgovor organizma na vdor patogenov, novotvorbe ali fizične poškodbe tkiva, ki vključuje različne celice imunskega odziva in druge celice ter zunajcelične komponente. Medtem ko je vnetje na začetku koristno, ker opozori organizem na na poškodbo ali pojav bolezni, pa kronično vnetje lahko vodi do številnih bolezni, med katere sodijo tudi različne oblike raka in ateroskleroza. Poleg tega je lahko vnetje tudi posledica okvarjene komunikacije med imunskim sistemom organizma različnimi organi, kar lahko vodi do avtoimunskih bolezni, kot so revmatoidni artritis, psoriaza in diabetes tipa 1. Zmožnost opazovanja zgodnjih faz vnetja in odziva orgaanizma na terapijo in eventuelno ponovitev teh bolezni, znanih tudi pod imenom z vnetji povezane bolezni, je zato ključnega pomena za uspešno zdravljenje in izbiro učinkovite terapije. Med faktorji, ki so običajno zelo povišani pri the boleznih in zato predstavljajo velik diagnostični in/ali terapevtski potencial, so proteaze. Vendar popolno razumevanje vloge posameznih proteaz še vedno predstavlja velik izziv za uspešne terapevtske aplikacije. Cisteinske katepsine, še posebej katepsina B in S, so pogosto povezovali z z vnetji povezanimi boleznimi, vključno z rakom, revmatoidnim artritisom in aterosklerozo. Tako je bilo ugotovljeno, da je njihovo genetsko utišanje ali inhibicija z malimi molekulami pogosto upočasnilo ali celo preprečilo razvoj bolezni. Kljub temu še vedno ni znano, ali je to posledica zmanjšanja vnetja ali pa njihove širše vloge v razvoju in napredovanju bolezni. Da bi odgovorili na ta vprašanja, predlagamo, da bomo razvili nova selektivna makromolekularna orodja za katepsina B in S, ki bodo temeljila na tehnologiji načrtovanja proteinov z načrtovanimi ankirinskimi ponovitvami (DARPini), ki je dobro razvita za neproteazne tarče, ter na ogrodju stefina A, endogenega inhibitorja katepsinov s tesno vezavo, ki ni bil še nikoli preverjen v tovrstnih aplikacije in jih okarakterizirali. Nadalje bomo uporabili in vivo vizualizacijo za ovrednotenje teh novih makromolekularnih sond kot orodij za spremljanje poteka bolezni in oceno učinkovitosti protivnetnih terapevtikov, vključno s tistimi v razvoju. Poleg tega bomo ovrednotili vlogo katepsinov B in S pri več živalskih modelih bolezni, ki smo jih že vzpostavili v naši skupini. To bo bistveno povečalo naše razumevanje bolezni na molekularnem nivoju in naše zmožnosti za hitro ovrednotenje novih terapij, kar bo pomembno vplivalo tudi na razvoj personalizirane medicine. Izbrane makromolekularne sonde bomo tudi optimizirali, da bi ovrednotili njihov potencial v klinični diagnostiki in obenem preverili tudi teranostični potencial inhibitornih sond.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru projekta smo dosegli nekaj zelo pomembnih dosežkov. Tako smo validirali katepsin B kot tarčo za diagnostiko in terapijo raka. DARPin 8h6, ki se selektivno veže na katepsin B je tako pokazal potencal za nadaljnjo uporabo v predkliničnih raziskavah in za nadalnji razvoj v teranostik. Delo smo objavili v eni najpomembnejših revij v polju Theranostics (IF = 8.76), objavo pa je spremljal tudi poseben komentar v isti številki revije, kar je nedvomno velik dosežek.
Pomen za razvoj Slovenije
Zelo pomembno za slovenijo. Poleg promocije je doktorsko delo na tem projektu opravil en mladi raziskovalec, ki je sedaj postdoc na Nizozemskem, še en pa nadaljuje z delom. Delo je tudi vodilo do pomembnega tehnološkega napredka saj tehnologijo priprave DARPinov sedaj redno uporabljamo v skupini. Dodatni tehnološki napredek smo dosegli na nivoju neinvazivnega diagnostičnega in vivo slikanja s pomočjo fluorescence. Poleg tega pa je tudi naš partner ACIES Bio razvil več novih imunosupresivov, predvsem na osnovi rapamicina, pri čemer se o delu
Najpomembnejši znanstveni rezultati Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2014, 2015, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno