Projekti / Programi
Vloga cisteinskih katepsinov pri z vnetji povezanih boleznih
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
katepsini, vnetne bolezni, neinvazivna molekularna vizualizacija, DARPin,
Raziskovalci (12)
Organizacije (3)
Povzetek
Vnetje je kompleksen biološki odgovor organizma na vdor patogenov, novotvorbe ali fizične poškodbe tkiva, ki vključuje različne celice imunskega odziva in druge celice ter zunajcelične komponente. Medtem ko je vnetje na začetku koristno, ker opozori organizem na na poškodbo ali pojav bolezni, pa kronično vnetje lahko vodi do številnih bolezni, med katere sodijo tudi različne oblike raka in ateroskleroza. Poleg tega je lahko vnetje tudi posledica okvarjene komunikacije med imunskim sistemom organizma različnimi organi, kar lahko vodi do avtoimunskih bolezni, kot so revmatoidni artritis, psoriaza in diabetes tipa 1. Zmožnost opazovanja zgodnjih faz vnetja in odziva orgaanizma na terapijo in eventuelno ponovitev teh bolezni, znanih tudi pod imenom z vnetji povezane bolezni, je zato ključnega pomena za uspešno zdravljenje in izbiro učinkovite terapije. Med faktorji, ki so običajno zelo povišani pri the boleznih in zato predstavljajo velik diagnostični in/ali terapevtski potencial, so proteaze. Vendar popolno razumevanje vloge posameznih proteaz še vedno predstavlja velik izziv za uspešne terapevtske aplikacije. Cisteinske katepsine, še posebej katepsina B in S, so pogosto povezovali z z vnetji povezanimi boleznimi, vključno z rakom, revmatoidnim artritisom in aterosklerozo. Tako je bilo ugotovljeno, da je njihovo genetsko utišanje ali inhibicija z malimi molekulami pogosto upočasnilo ali celo preprečilo razvoj bolezni. Kljub temu še vedno ni znano, ali je to posledica zmanjšanja vnetja ali pa njihove širše vloge v razvoju in napredovanju bolezni.
Da bi odgovorili na ta vprašanja, predlagamo, da bomo razvili nova selektivna makromolekularna orodja za katepsina B in S, ki bodo temeljila na tehnologiji načrtovanja proteinov z načrtovanimi ankirinskimi ponovitvami (DARPini), ki je dobro razvita za neproteazne tarče, ter na ogrodju stefina A, endogenega inhibitorja katepsinov s tesno vezavo, ki ni bil še nikoli preverjen v tovrstnih aplikacije in jih okarakterizirali. Nadalje bomo uporabili in vivo vizualizacijo za ovrednotenje teh novih makromolekularnih sond kot orodij za spremljanje poteka bolezni in oceno učinkovitosti protivnetnih terapevtikov, vključno s tistimi v razvoju. Poleg tega bomo ovrednotili vlogo katepsinov B in S pri več živalskih modelih bolezni, ki smo jih že vzpostavili v naši skupini. To bo bistveno povečalo naše razumevanje bolezni na molekularnem nivoju in naše zmožnosti za hitro ovrednotenje novih terapij, kar bo pomembno vplivalo tudi na razvoj personalizirane medicine. Izbrane makromolekularne sonde bomo tudi optimizirali, da bi ovrednotili njihov potencial v klinični diagnostiki in obenem preverili tudi teranostični potencial inhibitornih sond.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru projekta smo dosegli nekaj zelo pomembnih dosežkov. Tako smo validirali katepsin B kot tarčo za diagnostiko in terapijo raka. DARPin 8h6, ki se selektivno veže na katepsin B je tako pokazal potencal za nadaljnjo uporabo v predkliničnih raziskavah in za nadalnji razvoj v teranostik. Delo smo objavili v eni najpomembnejših revij v polju Theranostics (IF = 8.76), objavo pa je spremljal tudi poseben komentar v isti številki revije, kar je nedvomno velik dosežek.
Pomen za razvoj Slovenije
Zelo pomembno za slovenijo. Poleg promocije je doktorsko delo na tem projektu opravil en mladi raziskovalec, ki je sedaj postdoc na Nizozemskem, še en pa nadaljuje z delom. Delo je tudi vodilo do pomembnega tehnološkega napredka saj tehnologijo priprave DARPinov sedaj redno uporabljamo v skupini. Dodatni tehnološki napredek smo dosegli na nivoju neinvazivnega diagnostičnega in vivo slikanja s pomočjo fluorescence. Poleg tega pa je tudi naš partner ACIES Bio razvil več novih imunosupresivov, predvsem na osnovi rapamicina, pri čemer se o delu
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
