Projekti / Programi
Biologija EpCAM na strukturnem nivoju kot osnova za učinkovito tumorsko ciljanje
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
EpCAM, CD326, Trop, rak, cisteinski katepsini, proteoliza, struktura, alfa-aktinin, klavdin, nizkomolekulska zdravila, molekulske sonde
Raziskovalci (9)
Organizacije (3)
Povzetek
Kolorektalni rak ter rak prostate, dojk in pljuč ostajajo poglavitni zdravstveni problemi tako v smislu pogostosti kot tudi smrtnosti. Klasične strategije zdravljenja vključujejo operativne posege, radiacijske terapije in/ali kemoterapije, novejši trendi pa se naslanjajo predvsem na usmerjene terapije. Pri tem je pomembno izpostaviti, da je za uspešno ciljanje rakavih celic nujno razumevanje celične heterogenosti in plastičnosti tekom metastatske kaskade, tudi v smislu epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT/MET). V luči tega je bil v zadnjih desetletjih narejen precejšen napredek v smislu identifikacije in podrobnih raziskav primernih označevalnih molekul ter z rakom povezanih dogodkov na molekularnem nivoju. Ena od molekul, ki je bila in je še zmeraj deležna precejšnje pozornosti, je EpCAM (CD326). Ta molekula je s tumorskimi celicami povezan transmembranski antigen, ki sodeluje pri pospeševanju celične proliferacije in pri medcelični adheziji. Značilna je za zarodne in karcinomske celice in kot taka je tarča številnih proti-tumorskih terapevtskih pristopov, a slednji se soočajo z nizko uspešnostjo zaradi omejene vezave terapevtskih molekul na EpCAM, predvidoma zaradi sprememb v hitrost recikliranja EpCAM, povezave EpCAM z drugimi z rakom povezanimi proteini in dostopnostjo zaradi trans-celične oligomerizacije. Naša raziskovalna skupina je nedavno z določitvijo kristalne strukture EpCAM naredila precejšen napredek na področju strukturne biologije te zanimive molekule, saj nam je omogočila razlago številnih funkcijskih vidikov, a veliko vprašanj je ostalo neodgovorjenih, predvsem v smislu oligomerizacije EpCAM, povezave EpCAM s klavdinom-7 v signalne komplekse, ki pospešujejo celično proliferacijo, ter povezavo med EpCAM in citoskeletom preko alfa-aktinina. Na teh vprašanjih smo zgradili predstavljen projekt, katerega splošen cilj je podati poglobljeno analizo biologije EpCAM s poudarkom na primernih epitopih za prepoznavanje in ciljanje karcinomskih celic, ter njihovih spremembah zaradi molekulskih dogodkov, povezanih z razvojem karcinomov. Dodatno, z vključitvijo majhnih molekul z namenom vplivati na oligomere EpCAM, povezane s celično proliferacijo in signaliziranjem, nameravamo ponuditi komplementarno terapevtsko možnost, ki bodo zagotovo povečala uspeh trenutnih in novih na osnovi EpCAM pripravljenih terapevtskih pristopov. Za dosego navedenih ciljev se bomo posluževali različnih metod in vitro in in vivo, vse raziskave pa bodo izdatno podprte in vodene z analizami in silico, tudi preko sodelav z odličnimi raziskovalnimi skupinami iz Slovenije in tujine. Predložen projekt ima tudi aplikativno komponento, saj bomo v njegovem okviru nadaljevali sodelovanje s tremi različnimi raziskovalnimi skupinami, ki razvijajo molekule, usmerjene proti EpCAM. Prepričani smo, da bo vsak nov rezultat v smislu opisanih vidkov biologije EpCAM, podprt s strukturnimi podatki, nudil izjemno osnovo za izboljšanje ali celo razvoj popolnoma novih terapevtskih pristopov.
Pomen za razvoj znanosti
Poglavitni cilj tega projekta je raziskati lastnosti EpCAM na molekularnem nivoju. O EpCAM je že bilo narejenih veliko raziskav in analiz o pomembnosti EpCAM kot tumorskega markerja pri številnih karcinomih, kljub izjemnemu napredku o poznavanju njegove razširjenosti pa številni funkcijski vidiki te molekule ostajajo nepojasnjeni. Mi bomo preučevali EpCAM predvsem s strukturnega in funkcijskega vidika. Ker je EpCAM transmembranski adhezivni protein se bomo pri naših raziskavah osredotočali na njegovo vlogo tako zunaj celice kakor tudi znotraj celice ter na spremembe na molekulskem nivoju, do katerih prihaja v tumorskem tkivu tekom napredovanja bolezni. Rezultati našega dela bodo bistveno razširili poznavanje vloge EpCAM v procesu razvoja tumorjev, heterogenosti in terapevtske vrednosti. Naš končni cilj je zagotoviti podatke, ki bodo spodbudili razvoj novih zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Pomen za razvoj Slovenije
Čeprav ta projekt spada med osnovne raziskave, bodo njegovi rezultati direktno vplivali na gospodarstvo in družbo. Rezultati našega projekta bodo prispevali k razumevanju kompleksnega delovanja EpCAM na molekulskem nivoju tako v zdravih kot tudi v tumorskih tkivih. Ti podatki bodo osnova za pripravo zdravil za boj proti raku, ki je poglavitni vzrok smrtnosti v modernem svetu in bodo tako direktno vplivali na izboljšanje kvalitete življenja. Prav zaradi tega bodo naši rezultati tudi neposredno zanimivi za farmacevtsko industrijo (npr. podjetje Roche Diagnostics je že izrazilo zanimanje za strukturne in funkcijske podatke o EpCAM).
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
