Projekti / Programi
NOVI CILJNI RECEPTORJI PRI DISTONIJI: ELEKTROFIZIOLOŠKI IN SLIKOVNI KORELATI UČINKA ZOLPIDEMA, SELEKTIVNEGA AGONISTA BENZODIAZEPINSKEGA PODTIPA RECEPTORJA ALFA-1, PRI RAZLIČNIH OBLIKAH PRIMARNE ŽARIŠČNE DISTONIJE
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B640 |
Biomedicinske vede |
Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
distonija, zolpidem, GABA, 18F-Flumazenil/PET, FDG/PET, transkranialna magnetna stimulacija, TMS
Raziskovalci (21)
Organizacije (3)
Povzetek
Distonija je motnja gibanja, za katero so značilne vzdrževane ali občasne mišične kontrakcije, ki povzročajo nenormalne ponovljajoče se gibe in drže prizadetih delov telesa (Albanese et al. , 2013). Današnji pogled na distonijo izpostavlja motnjo omrežij in živčnih povezav med bazalnimi gangliji, talamusom in korteksom ter med malimi možgani, talamusom in korteksom(Lehericy et al. , 2013). Ena izmed ključnih patofizioloških značilnosti distonije je zmanjšana inhibicija na večih nivojih centralnega živčnega sistema ( CŽS) (Quartarone and Hallett, 2013, Hallett, 2011). Pomanjkanje inhibicije lahko razloži številne simptome distonije kot so: sočasna kontrakcija antagonističnih mišic, izguba selektivnosti pri aktivaciji mišic med gibanjem ali fenomen »razlivanja« distoničnih simptomov po delih telesa, ki niso udeleženi pri gibu. Gama-amino-butanojska kislina (GABA) je glavni inhibitorni živčni prenašalec v CŽS. Študije na živalskih modelih in tudi slikovni in elektrfiziološki podatki na distoničnih pacientih nudijo dokaze v prid nenormalnega GABA živčnega prenosa pri distoniji (Hallett, 2011, Garibotto et al. , 2011, Gernert et al. , 2000, Levy and Hallett, 2002). Trenutno ni možno pozdraviti distonije , a obstaja več simptomatskih terapevtskih pristopov med katerimi so zdravila in kirurški posegi(Thenganatt and Jankovic, 2014). Zgolj manjšina distoničnih pacientov je primernih za globoko možgansko stimulacijo (GMS) (Krauss, 2002) in večina jih je odvisnih od farmakološkega lajšanja simptomov. Le to vključuje injiciranje botulinskega toksina in oralna zdravila (Thenganatt and Jankovic, 2014). Injiciranje botulina je učinkovito pri fokalni in segmentni distoniji, a zahteva ponavljajoče aplikacije, je morebiti asocirano z razvojem odpornosti na zdravljenje in je drago. Razpoložljiva oralna zdravila pa so precej neučinkovita (predvsem pri odraslih bolnikih) in so lahko povezana z za pacienta nevzdržnimi stranskimi učinki(Balash and Giladi, 2004). Posledično so nujne raziskave v razvoj novih farmacevtikov. Zolpidem je pogosto porabljeno uspavalo, ki potencira GABA prenos kot selektivni agoniost benzodiazepinskih receptorjev podtipa α-1(Depoortere et al. , 1986). Nedavna ne-slepa študija poroča, da je zolpidem učinkovit pri primarnih žariščnih in generaliziranih distonijah, ob tem je pa je njegov efekt variabilen med različnimi pacienti(Miyazaki et al. , 2012). Uspeh zolpidema pri lajšanju distoničnih simptomov je morda povezan z visoko gostoto receptorjev, ki vežejo zolpidem, v izhodnih jedrih bazalnih ganglijev in v malih možganih – obe strukturi pa sta povezani v patofiziologiji distonije(Dennis et al. , 1988, Mink, 2003, Vitek, 2002). Namen naše študije je raziskati klinično učinkovitost zolpidema pri različnih oblikah primarne žariščne distonije. Predvidevamo, da je odzivnost na zolpidem povezana z medosebnimi razlikami v distribuciji in količini α-1 receptorjev v strukturah povezanih s patofiziologijo distonije. Preučili bomo (i) klinični učinek zolpidema, (ii) učinek zolpidema na globalni metabolizem možganov z FDG/PET slikanjem, (iii) distribucijo vezave zolpidema na GABA-A receptorski kompleks z 18F-Flumazenil/PET slikanjem in (iv) učinek zolpidema na elektrofiziološke mere GABA-A intrakortikalne inhibicije s transkranialno magnetno stimulacijo.
Pomen za razvoj znanosti
Predlagani projekt združuje dve moderni metodi, in sicer PET slikanje možganov in transkranialno magnetno stimulacijo, v preučevanju patofiziologije nevrološke bolezni in mehanizma odziva na zdravljenje.
Raziskava, ki je predlagamo je pomembna iz mnogih vidikov. Fokalna distonija je pogosta motnja gibanja, ki pomembno prispeva k invalidnosti in zmanjšani kvaliteti življenja obolelih.
Botulinski toksin je sicer terapija izbora, vendar sta primarna in sekundarna neodzivnost razmeroma pogosti in je zdravljenje drago ter nedostopno vsem bolnikom. Peroralna terapija je pogosto nezadovoljiva in ima veliko neželenih stranskih učinkov, zato je potreba po novih terapevtskih možnostih velika. Rezultati naše raziskave bi v primeru pozitivnega izzida omogočili uvrstitev zolpidem-a med zdravila izbire za zdravljenje distonije, kar je posebej pomembno, glede na dejstvo, da trenutno za distonijo ne obstaja unčikovita oralna terapija. Z razvojem slikovnih in elektrofizioloških napovednikov odziva na zdravljenje bi lečečim zdravnikom olajšali vodenje bolnikov z žariščno distonijo. Ne nazadnje, z raziskovanjem odnosa med distribucijo GABA-A receptorjev ter elektrofiziološkimi merami intrakortikalne inhibicije bomo morda korak bližje k razumevanju same patofiziologije distonije.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalni projekt nam bo omogočil nadaljevanje sistematičnega raziskovalnega dela in ovrednotenje novih pristopov k zdravljenju bolnikov z distonijo.
Prejšnje študije na bolnikih z distonijo so pokazale, da je med bolniki jasno gibanje stran od zaposlitve za polni delovni čas napram zaposlitvi za krajši delovni čas , in napram predčasni upokojitvi zaradi slabega zdravja . Kaže da učinkovito zdravljenje distonij lahko poveča opravilno sposobnost bolnikov ( Butler et al . , 1998 ) . Nova učinkovita terapija lahko neposredno vpliva na zmanjšanje števila bolnikov z distonijo, ki ostanejo brez dela in posledično zmanjša uporabo socialnih nadomestil.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
