Projekti / Programi
Tunelske membranske nanocevke za inovativno zdravljenje raka sečnega mehurja
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
tunelske membranske nanocevke, rak, sečni mehur, urotelij, biokompatibilni kompozitni nanodelci, genska terapija, biomimetični in ortotopični modeli
Raziskovalci (29)
Organizacije (6)
Povzetek
Izhodišče in predstavitev problema
Rak sečnega mehurja je v svetovnem merilu na 6. mestu med vsemi rakavimi obolenji in kar 1/3 rakov sečnega mehurja se pojavlja v obliki večfokalnih tumorjev, ki se razvijejo na različnih mestih v uroteliju, t.j. epiteliju, ki preprečuje izmenjavo snovi med urinom in krvjo. Zdravljenje pogosto vključuje operativno odstranitev rakavo spremenjenega urotelija (resekcija). Navkljub napredku na področju kirurgije in kemoterapije, ostaja prognoza slaba, saj po resekciji primarnega urotelijskega tumorja pogosto pride do razvoja zasevkov in kar 50% bolnikov z invazivno obliko raka sečnega mehurja umre v obdobju petih let od postavitve diagnoze. Medcelična komunikacija je ključna za oblikovanje tkiv med razvojem, za ohranjanje integritete tkiv v odraslem organizmu in za preživetje rakavih celic in nastanek tumorjev. V medcelični komunikaciji lahko sodelujejo tudi dolgi membranski izrastki (tunelske membranske nanocevke – TnT), po katerih se prenašajo različne signalne molekule, organeli in celo patogeni. V predstavljenem projektu bomo proučili mehanizme, ki omogočajo prenos biokompatibilnih kompozitnih nanodostavnih sistemov in informacijskih molekul po TnT, kar bo glede na splošno razširjenost teh komunikacijskih struktur med celicami pomembno doprineslo k razumevanju te relativno novo poznane oblike medcelične komunikacije ter razvili inovativne pristope zdravljenja raka sečnega mehurja.
Cilji projekta so: 1) analiza celično-bioloških mehanizmov nastanka TnT, njihove molekularne in ultrastrukturne zgradbe ter funkcije v rakavih in normalnih urotelijskih celicah, in 2) razvoj inovativnega pristopa zdravljenja raka sečnega mehurja, ki združuje napredno diagnosticiranje, ciljan vnos in prenos ter kontrolirano sproščanje protirakavih učinkovin. Tovrstno ciljano zdravljenje bo temeljilo na uporabi TnT a) kot tarč protirakavih učinkovin, ki bodo preprečile nastajanje TnT in b) kot poti za prenos protirakavih učinkovin na sosednje celice. Za aktivno ciljano dostavo v tarčne celice in za dolgotrajen terapevtski učinek bomo razvili biokompatibilne kompozitne nanodelce in specifične fuzijske genske konstrukte.
Organiziranost in izvajanje projekta
Sekvenčna organizacija projekta sledi končnemu cilju, to je predkliničnemu testiranju predlaganega tarčnega zdravljenja na biomimetičnih in vitro modelih in ortotopičnem in vivo modelu raka sečnega mehurja. Projekt bo izveden v treh delovnih sklopih in je predstavljen tudi grafično v priponki (Grafični izvleček-TnT 2015_slo.pdf). Projekt se bo izvajal v laboratorijih pri vseh 7 sodelujočih partnerjih, kjer je za izvajanje eksperimentalnega dela zagotovljena strokovnost, izkušnje in raziskovalna oprema, brez nepotrebnega podvajanja ali prekrivanja. Možnosti za uspešnost projekta so še dodatno povečane, saj so partnerji že uspešno sodelovali, na kar kažejo skupne objave. Vodja projekta bo poleg znanstvenega dela skrbel tudi za tehnološki vidik projekta in nadziral izvedbo delovnega programa tako, da bodo rezultati predhodnega delovnega sklopa zagotavljali kakovostno izvedbo nadaljnjih sklopov do končne realizacije projekta. Vodenje in koordinacija projekta se bo izvajala z neposrednimi kontakti z udeleženci na projektu in rednimi delovnimi sestanki.
Relevantnost in potencialni vpliv rezultatov
Predlagani projekt je osredotočen na ohranjanje in izboljšanje kakovosti življenja. Projekt je zasnovan ambiciozno in želi premakniti meje znanja na področju celične biologije z inovativnim pristopom za zdravljenje raka sečnega mehurja, obenem pa bo njegov vpliv tudi širši in relevanten za preostala rakava obolenja, ki predstavljajo enega glavnih zdravstvenih, socialnih in ekonomskih problemov. Prisotnost kliničnega partnerja v projektu močno poveča relevantnost raziskav in možnosti translacije raziskav v klinično prakso ter na trg, saj klinični partner predstavlja končnega uporabnika, ki najbolje pozna zahteve za terapijo oziroma produkt.
Pomen za razvoj znanosti
Medcelična komunikacija je ključna za pravilno delovanje celic v normalnem tkivu, obenem pomembno vpliva tudi na rast tumorjev in pojav metastaziranja rakavih celic in s tem razvoja sekundarnih tumorjev po telesu. Kljub intenzivnemu proučevanju medcelične komunikacije ostaja mnogo nerazrešenih vprašanj na celotni poti prenosa molekul in različnih celičnih predelkov od donorske celice do akceptorske celice. V predstavljenem projektu bomo proučili mehanizme, ki omogočajo prenos nanodostavnih sistemov in informacijskih molekul po TnT, kar bo glede na splošno razširjenost teh komunikacijskih struktur med celicami pomembno doprineslo k razumevanju te relativno novo poznane oblike medcelične komunikacije. Poznavanje mehanizmov, vključenih v prenos s pomočjo TnT, bo omogočilo izdelati metode, ki selektivno zavirajo nastanek teh povezav med rakavimi celicami, kar bo predvidoma zaviralo razraščanje tumorja in preprečilo procese, ki bi vodili v metastaziranje.
V ta namen razviti in vitro modeli bodo zagotovili kontrolirano mikrookolje rakavih in normalnih urotelijskih celic, obenem pa omogočili gensko manipulacijo celic in lažje spremljanje ciljanega delovanja zdravilne učinkovine. V namene translacije bomo vzpostavili ortotopični in vivo model raka sečnega mehurja, ki bo še povečal relevantnost in potencialni vpliv rezultatov.
Tako za bazično znanost kot tudi za kasnejšo aplikacijo v kliniki je pomemben razvoj primernih dostavnih sistemov, ki morajo biti selektivni za rakave celice. Naše raziskave na področju sinteze, funkcionalizacije in lastnosti nanodelcev, predvsem koloidnih lastnosti v kompleksnih tekočinah, so ključnega pomena za razumevanje vpliva nanodelcev na žive sisteme in s tem za razvoj nanobiomedicine na eni strani in nanotoksikologije na drugi. Pogosto je prav možnost priprave ustreznega materiala največji izziv pri razvoju nekega znanstvenega ali tehnološkega področja. V teh primerih lahko znanje o sintezi ustreznih materialov omogoči pravo eksplozijo raziskav, novih izdelkov in tehnologij.
Predlagani projekt temelji na združevanju in povezovanju znanosti o življenju in znanosti o materialih. Rezultati, doseženi s tem projektom, bodo izboljšali znanstveno odličnost vseh sodelujočih skupin in njihovo prepoznavnost na svetovni ravni. Kakovost rezultatov raziskav bo omogočila objave v revijah z visokim faktorjem vpliva. Doseženi rezultati bodo predstavljeni na mednarodnih simpozijih. Tako sestavljen konzorcij, ki vključuje strokovnjake s področja celične in molekularne biologije, onkologije, farmacije, nanotehnologije, kemije, biokemije in histologije jamči za razvoj novih znanj in diagnostičnih ter terapevtskih postopkov v zdravljenju raka. Pričakujemo, da bodo rezultati projekta vodili v nov val vrhunskih raziskav, s čimer se bo promovirala tudi slovenska znanost.
Pomen za razvoj Slovenije
Rak sečnega mehurja predstavlja največji strošek zdravljenja na bolnika med vsemi rakavimi obolenji (Sievert in sod., World J Urol. 2009, 27, 295). Visoka stopnja recidivov, napredovanje bolezni od neinvazivnih do invazivnih oblik in zahtev po stalnem, tudi invazivnem, spremljanju bolnikov največ prispevajo k ekonomskemu in družbenemu bremenu zaradi te bolezni. Ocenjuje se, da se stroški na bolnika v primeru zgodnjih faz raka sečnega mehurja, to je neinvazivnega raka, gibljejo okoli 7.000 EUR (Svatek in sod., European Urology, 66, 253). V večini držav po svetu in tudi v Sloveniji incidenca in umrljivost za rakom sečnega mehurja narašča. Ogromno ekonomsko in psihološko breme zaradi raka sečnega mehurja so dejavniki, ki poudarjajo pomen raziskav za izboljšanje diagnostičnih metod in metod zdravljenja. Številne raziskave po svetu so zato usmerjene k iskanju novih pristopov obravnave bolnikov. Zdravniki urologi tudi v Sloveniji poudarjajo nujnost sodelovanja različnih strok, saj edino takšni načini omogočajo izboljšave (Smrkolj, 2015, simpozij Basic, preclinical and clinical research in cell biology-urology, 14 april 2015, Ljubljana, Slovenija). Možnost translacije rezultatov projekta v klinično prakso ter na trg je velika, saj je v projekt aktivno vključen tudi klinični partner, ki predstavlja končnega uporabnika, ki najbolje pozna zahteve za terapijo oziroma produkt.
Čeprav so raziskave na področju medicine predvsem temeljne, dejanska uporaba pa precej oddaljena, je lahko pridobljeno znanje praktično pomembno v sodelovanju s slovenskimi farmacevtskimi podjetji. Izkušnje, ki bodo plod raziskav predvidenega projekta, bodo lahko osnova novim izdelkom, ki jih bo odcepljeno podjetje Inštituta Jožef Stefan Nanos Scientificae d.o.o. lahko neposredno ponudilo na slovenski in mednarodni trg. Podjetje že trži izdelke v povezavi s funkcionaliziranimi magnetnimi nanodelci in bi lahko ob novih tehnologijah, ki bi nastale kot rezultat projekta, na trg ponudilo nove izpopolnjene izdelke s še večjo dodano vrednostjo. Ker predlagani projekt temelji na združevanju in povezovanju strokovnjakov in raziskovalne opreme s področja znanosti o življenju in znanosti o materialih, bo uspešno izveden program dela bistveno prispeval k izboljšanemu diagnosticiranju in odstranjevanju rakavih celic ter preprečevanju recidivov in širjenja rakavega obolenja. Velik potencial projekta gre pripisati tudi dejstvu, da bodo rezultati projekta lahko predstavljali nova odkritja in možnosti zdravljenj tudi za druge vrste raka (ne le urotelijskih), saj je neposredna medcelična komunikacija (ki predstavlja jedro raziskav predlaganega projekta) ključnega pomena pri večini rakov. Ker rak predstavlja enega glavnih zdravstvenih, socialnih in ekonomskih bremen, je predlagan projekt še posebej močno relevanten.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
