Projekti / Programi
Vloga ventromedialnega jedra hipotalamusa pri zaznavanju glukoze v telesu
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 7.00.00 |
Interdisciplinarne raziskave |
|
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B001 |
Biomedicinske vede |
Splošne biomedicinske vede |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 4.03 |
Kmetijske vede in veterina |
Veterina |
Miš, hipotalamus, ventromedialno jedro, glukoza, debelost, energetska bilanca, Steroidogenic factor 1
Raziskovalci (8)
Organizacije (2)
Povzetek
Urejanje telesne teže je natančno urejan proces, ki zahteva natančno sodelovanje perifernih in centralnih centrov za zaznavanje energije in urejanje porabe energije. Glavni urejevalec energetske bilance na periferiji je trebušna slinavka z izločanje glukagona in inzulina. Ta hormona urejata shranjevanje glukoze v različnih tkivih, in izkoriščanje energetskih rezerv kadar je to potrebno. Poleg tega ima zelo pomembno vlogo pri urejanju telesne teže in energetskega ravnovesja v telesu centralni živčni sistem. Znano je, da je glavno mesto urejanja energetskega ravnovesja v telesu hipotalamus, v katerem sta med najpombnejšimi jedri za urejanje telesne teže arkvatno in paraventrikularno jedro. Poleg arkvatnega in paraventrikularnega jedra pa imajo pomembno vlogo pri urejanji energetskega ravnovesja tudi dorzomedialno jedro, ventromedialno jedro (VMH) in stranski hipotalamus, čeprav njihove vloge niso tako natančno znane. VMH se je dolgo smatral kot center za sitost, ker so raziskave v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja kazale, da poškodovanje VMH vodi v debelost zaradi povečanega hranjenja. To je bilo postavljeno pod vprašaj z novejšimi raziskavami, vključno z raziskavo nosilca predlaganega projekta, ki kažejo pomembnejšo vlogo VMH pri urejanju spontane fizične aktivnosti kot pri urejanju apetita. Naše raziskave z mišmi brez gena SF-1, pri katerih se ne razvije VMH, so tako pokazale, da te miši postanejo debele, glavni vzrok za debelost pa je močno zmanjšana fizična aktivnost in ne povečano hranjenje. Mehanizmi, ki urejajo motivacijo za fizično aktivnost so mnogo slabše proučeni kot mehanizmi za urejanje apetita, zato še vedno ne vem natančno, kaj je vzrok za debelost pri miših brez gena SF-1. Več raziskav v zadnjih letih je nakazalo na pomembno vlogo VMH pri zaznavanju glukoze. Čeprav to še ni splošno sprejeto, več raziskav podpira to hipotezo. Če je ta hipoteza pravilna, bi lahko moteno zaznavanje glukoze v VMH pojasnilo debelost zaradi neaktivnosti pri miših brez gena SF-1 (in drugih mišjih modelih). Če takšen miši niso sposobne zaznavati glukoze v krvi, bi to za njih lahko pomenilo sporočilo, da je potrebno z energijo varčevati, ker bi možgani sprejeli sporočilo, da energije v telesu ni dovolj. To bi lahko povzročilo zmanjšanje fizične aktivnosti, posledica tega pa bi bila debelost, ker bi se odvečna, neporabljena energija shranjevala v obliki maščobnih zalog. V predlaganih raziskavah bomo zato natančneje proučili vlogo VMH pri zaznavanju glukoze pri navadnih miših in miših brez gena SF-1. Ugotovili bomo, ali je zaznavanje glukoze moteno pri miših brez gena SF-1, če lahko vplivamo na debelost s presaditvijo normalnih celic iz VMH v območje VMH pri odraslih miših brez gena SF-1, če ima zmanjšanje aktivnosti gena SF-1 pri odraslih miših enake posledice kot odsotnost gena SF-1 že v razvoju in če je pri miših brez gena SF-1 moteno delovanje trebušne slinavke, saj nekatere raziskave kažejo na neposredno povezavo med VMH in trebušno slinavko. Za dosego ciljev bomo uporabili imunohistokemijo s protitelesi proti beljakovinam, ki sodelujejo pri zaznavanju glukoze, zaznavanje kalcija v realnem času v živih možganskih rezinah, presaditev normalnih celic VMH v možgane miši brez gena SF-1, utišanje gena SF-1 s pomočjo siRNA metode ter zaznavanje kalcija v živih rezinah trebušne slinavke za ugotavljanje delovanja le-te.
Rezultati predlaganih raziskav bodo pomembno prispevali k razumevanju urejanja energetskega ravnovesja pri sesalcih. Rezultati bodo posebej pomembni za boljše razumevanje vloge ventromedialnega jedra hipotalamusa pri urejanju telesne teže, molekularnih mehanizmov urejanja fizične aktivnosti ter razumevanje vloge VMH pri zaznavanju glukoze v krvi. Rezultati bodo zelo pomembni za zdravje ljudi, saj bodo v primeru potrditev naših hipotez lahko vodili v razvoj novih zdravil in/ali načinov zdravljenja debelosti z avtonomnim dvigovanjem želje po fizični aktivnosti pri neaktivnih ljudeh.
Pomen za razvoj znanosti
Mehanizmi urejanja telesne teže so izjemno pomembni za preživetje organizma v okolju. V zadnjih dvajsetih letih od odkritja leptina naprej, smo videli zelo velik napredek pri razumevanju molekularnih mehanizmov, ki urejajo energetsko ravnotežje in skrbijo za telesno težo v organizmu, kljub številnim raziskavam pa je še veliko neznank. Zelo dobro so tako proučene poti urejanja apetita, pri katerih imate zelo veliko vlogo arkvatno ter paraventrikularno jedro v hipotalamusu. Mnogo manj pa je znanega o mehanizmih porabe energije, tako nadzoru osnovne stopnje presnove kot predvsem porabe energije s fizično aktivnostjo. V naših raziskavah bomo natančneje proučili vlogo ventromedialnega jedra v hipotalamusu pri zaznavanju glukoze in urejanju fizične aktivnosti. Rezultati naših raziskav bodo pomembno prispevali k poznavanju mehanizmov urejanja energetskega ravnotežja v telesu. Pričakovani rezultati bodo pomembno osvetlili poti urejanja fizične aktivnosti, kar bo imelo velik pomen za razumevanje procesov stimulacije za fizično aktivnost pri ljudeh. Pričakujemo, da bodo rezultati predlaganih raziskav osvetlili vlogo ventromedialnega jedra pri avtonomnem urejanju fizične aktivnosti pri sesalcih in bodo na ta način v prihodnosti pripomogli k razvoju novih zdravil za pomoč pri prekomerni telesni teži in z njo povezanimi zdravstvenimi težavami. Poleg tega bodo rezultati naših raziskav dodatno osvetlili vlogo ventromedialnega jedra pri razumevanju medsebojnega sodelovanja med centralnim živčnim sistemom ter trebušno slinavko, kar bo pomembno za boljše razumevanje sladkorne bolezni, predvsem tipa 2, katere pojavnost se skupaj s povečevanjem prekomerne telesne teže zelo povečuje. Rezultati predlaganih raziskav bodo tudi bolj podrobno osvetlili vlogo gena SF-1, za katerega sicer vemo, da je zelo pomemben za razvoj in delovanje številnih endokrinih organov, vendar pa še vedno ne poznamo natančno njegove funkcije v hipotalamusu. Naše predlagane raziskave bodo pokazale, ali je gen SF-1 pomemben le za razvoj ventromedialnega jedra v hipotalamusu, ali pa ima morda tudi funkcionalno vlogo v odraslem ventromedialnem hipotalamusu. Če bi se izkazalo, da ima gen SF-1 pomembno funkcionalno vlogo tudi v odraslem ventromedialnem jedru v hipotalamusu, bi to pomenilo, da bi lahko bil tudi potencialna tarča za zdravila za pomoč pri debelosti in z njo povezanih zdravstvenih težav.
Pomen za razvoj Slovenije
Debelost postaja eden od največjih zdravstvenih problemov v številnih državah vključno s Slovenijo. Debelost in z njo povezani zdravstvene težave (sladkorna bolezen tipa 2, srčnožilne bolezni, možganska kap, nekatere oblike rakastih obolenj)predstavljajo izjemno velik strošek za javne zdravstvene blagajne. Kljub 20 letom intenzivnih raziskav vseh mehanizmov urejanja telesne teže še vedno ne poznamo dovolj dobro vseh mehanizmov, ki urejajo telesno težo, in nimamo dovolj dobrih zdravil, s katerimi bi lahko pripomogli k bolj zdravemu življenju. Čeprav je jasno, da je galvni vzrok za epidemijo debelost in z njo povezanih bolezni preveč viskokalorične hrane in premalo gibanja v sodobnih družbah, je ljudi izjemno težko motivirati, da bi postali bolj fizično aktivni. Ker pa ne poznamo molekularnih procesov, ki urejajo željo po fizični aktivnosti, tudi ne moremo vplivati na te avtonomne procese. Miši brez gena SF-1 so zelo zanimiv model, pri katerih se razvije debelost zaradi zmanjšane fizične aktivnosti. Zmanjšana fizična aktivnsot je opazna še preden miši postanejo debele, kar kaže na avtonomne procese v centralnem živčnem sistemu, ki nadzirajo fizično aktivnost. Če bi odkrili take mehanizme pri ljudeh in bi na njih lahko vplivali, bi lahko na ta način povečali fizično aktivnost in s tem spremenili življenjski stil, ki vodi v debelost in številne zdravstvene probleme. Če bi te mehanizme poznali dovolj dobro, bi lahko razvili zdravila, ki bi vplivala na motivacijo za fizično aktivnost, to pa bi imelo številne pozitivne učinke na človekovo zdravje. Dobro je znano, da ima fizična aktivnost številne pozitivne učinke za zdravje ljudi, ne le pri zmanjševanju telesne teže ampak, na primer, tudi neposredne pozitivne učinke pri sladkorni bolezni tipa 2 z urejanjem inzulinske rezistence. Danes je eno najpogostejših zdravil za zdravljenje začetnih stopenj sladkorne bolezni tipa 2 zdravilo metformin, ki aktivira encim AKC kinazo, encim, ki se v fizioloških pogojih aktivira ob fizični aktivnosti. Žal ima metformin številne stranske učinke in zdravila, ki bi lahko vplivala neposredno na željo po fizični aktivnosti bi bila nedvomno bolj naraven in zdrav način urejanja telesne teže. Taka zdravila bi imela zelo pomemben vpliv tako na samo družbo z izboljšanjem zdravja posameznikov, kot tudi na gospodarstvo in javna sredstva, saj bi lahko prispevala k močnemu zmanjšanju stroškov zdravstvenih storitev zaradi zmanjšane pojavnosti debelosti in z njo povezanih bolezni. Vendar pa bo razvoj takšnih zdravil/farmacevtskih učinkovin mogoč le, če bomo natančno poznali poti urejanj želje po fizični aktivnosti v centralnem živčnem sistemu, kar pa je glavni cilj predlaganega projekta.
Rezultati predlaganega projekta bodo tako lahko imeli pomemben vpliv tako na družbo z bolj zdravimi ljudmi, kot tudi za gospodarstvo, saj bi se lahko stroški za zdravstveno oskrbo bolnikov z resnimi boleznimi, povezanimi z debelostjo, lahko močno zmanjšalo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
