Projekti / Programi
Povezava nihanja ravni glukoze in vzorcev metilacije DNK z zgodnjimi znaki okvare očesne mrežnice in ledvic pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 1
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B480 |
Biomedicinske vede |
Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Sladkorna bolezen tipa 1, diabetična nefropatija/tubulopatijo, diabetična retinopatija, metilacija DNA, nihanja ravni glukoze, otroci, odrasli
Raziskovalci (19)
Organizacije (2)
Povzetek
Pri obravnavi SB1 je nujno preprečiti ali vsaj odložiti mikro- in makrovaskularne zaplete bolezni, ki so glavni vzrok obolevnosti in smrtnosti SB1. Opredelitev epigenetskih kazalnikov in njihovih presnovnih poti je pomembna pri prepoznavi in posledičnemu preprečevanju metabolnih sprememb, ki lahko vodijo v razvoj bolezni in njenih kroničnih zapletov. Povezava epigenetskih profilov oseb s povečanih ali zmanjšanim nihanjem ravni glukoze bi lahko izpostavila biokazalnike, ki so pomembni pri epigenetskih spremembah v povezavi z razvojem in poslabšanjem zapletov SB1. V nasprotju z genetskimi spremembami pa so epigenetske spremembe lahko reverzibilne, kar bi lahko ponudilo možnost razvoja zdravil.
Nameni klinične raziskave so (i) opredeliti nihanja ravni glukoze pri osebah s SB1 in (ii) ugotavljanje povezave med nihanjem ravni glukoze in dolgoročnimi zapleti SB1 kot so diabetična retinopatija, diabetična nefropatija, prikrita ateroskleroza, motnja koagulacije, motnje sluha ali ravnotežja ter motnje v prevajanju perifernih živcev. Na podlagi teh podatkov bomo poskušali opredelili metilacijski vzorec DNK (iii) kot zgodnji označevalec tveganja za zaplete SB1 in vlogo spola pri teh spremembah. S to informacijo bi lahko za posameznike, ki so nosilci določenega označevalca, pripravili ciljano in posamezniku prilagojeno obravnavo glede na stopnjo tveganja za zaplete SB1.
Primarna izhodišča klinične raziskave so, da obstaja pomembna razlika med skupinama (skupina z visoko variabilnostjo proti nizki variabilnosti ravni glukoze, moški proti ženskim, primeri proti pozitivnim in negativnim kontrolam) glede na metilacijske vzorce. Ostala glavna izhodišča so da je pomembna razlika med skupinami v stopnji retinalne neurodegeneracije/žilnih sprememb, ledvične nefropatije/tubulopatije, okvare sluha/ravnotežja, subklinične nevfropatije, motene koagulacije, subklinične ateroskleroze in drugih kardiovaskularnih zapletov in motene celične presnove.
Predlagani projekt bo zasnovan kot presečna, kontrolirana klinična raziskava, temelječa na registru. Za preiskovance s sladkorno boleznijo tipa 1 bomo iz registra dodatno zbrali podatki retrospektivno za 5 let nazaj.
V klinično raziskavo bomo vključili tri skupine preiskovancev, ki jih bomo primerjali med seboj: 250 otrok s SB1, starimi med 10 in 23 let (preiskovalna skupina), 100 odraslih z dolgotrajno SB1 (vsaj 20 let), kjer je zaradi dolgotrajnosti bolezni verjetnost dolgoročnih zapletov sladkorne bolezni (pozitivna kontrola) in 100 sorodnikov oseb s SB1 (zdrave kontrole), pri katerih je povečano tveganje za razvoj bolezni.
Kot glavna merila za vključitev v raziskavo so navedeni naslednji pogoji:
1. Preiskovanci so stari med 10 in 23 let.
2. Preiskovanci imajo SB1 vsaj 5 let
3. Preiskovanci so redno obravnavani v pristojni ustanovi
4. Preiskovanci so na intenzivni inzulinski shemi (inzulinska črpalka ali peni za multiple dnevne injekcije)
5.
6. Preiskovanci (pri mladoletnih osebah tudi njihovi starši) so podpisali privolitev po poučitvi
7. Dodatno merilo pri pozitivnih kontrolah bo, da imajo SB1 vsaj 20 let.
Za preiskovance v skupini zdravih kontrol so kot glavna merila za vključitev navedeni naslednji pogoji:
1) Preiskovanci so stari med 10 in 23 let.
2) Preiskovanci nimajo obolenja, vida, sluha, ravnotežja, ledvic, živčevja ali drugih kroničnih obolenj, ki bi po presoji raziskovalnega osebja lahko vplivalo na rezultate raziskave
3) Preiskovanci so pripravljeni slediti navodilom klinične raziskave
4) Preiskovanci (pri mladoletnih osebah tudi njihovi starši) so podpisali privolitev po poučitvi
5) Preiskovanci nimajo prisotnih dveh ali več za diabetes značilnih avtoprotiteles
Pomen za razvoj znanosti
Ti povsem novi in prvič opredeljeni podatki o vzrokih za spremenjene vzorce metilacije DNK in vloga teh sprememb pri razvoju zapletov sladkorne bolezni tipa 1 bodo pomagali pri prepoznavi posameznikov s povečanim tveganjem za razvoj uničujočih dolgotrajnih posledic SB1. Hkrati pričakujemo, da bodo rezultati klinične raziskave potrdili osrednjo vlogo nihanja ravni glukoze kot kazalnika presnovne urejenosti onkraj HbA1c in njeno vlogo pri epigenetskih spremembah, ki do sedaj še ni bila v celoti pojasnjena.
Sistematiča opredelitev oseb s sladkorno boleznijo tipa 1 s povečanim tveganjem glede na pojavnost zgodnih kazalnikov in pred dejanskim kliničnim razvojem zapletov bo pomagalo pri razvoju posamezniku-prilagojene obravnave glede na stopnjo tveganja s tem možnost natančnejega zdravljenja.
Doslej še ni znano, katere presnovne poti so iztirjene pri slabi presnovni urejenosti in povečanem nihanjem ravni glukoze urejenosti in kako je to povezano z epigenetskimi spremembami. Tako pričakujememo, da bodo rezultati klinične raziskave izvirno prispevali k obstoječim dognanjem in bodo pomembno spremenili obravnavo oseb s SB1 v prihodnje, hkrati pa podali izhodišča za razvoj intervencij in zdravil, ki bodo lahko preprečila razvoj kroničnih zapletov sladkorne bolezni že kmalu po njenem začetku, kar bi lahko pomembno zmanjšalo obremenitev za posameznike s sladkorno boleznijo tipa 1 in njihove družine.
Predlagana klinična raziskava bo imela naslednje edinstvene lasnosti:
1. Z uporabo najsodobnejših presejalnih metod z najsodobnejšimi diagnostičnimi orodji predvideli in posledično preprečili ali odložili hude zaplete SB1 in vzpostavili vlogo epigenetskih sprememb pri teh zapletih in nihanje ravni glukoze kot ključnega kazalnika presnovne urejenosti onkraj HbA1c.
2. Razumevanje vloge metilacijskih vzorcev DNK pri razvoju zapletov bolezni bo ponudilo dodaten vpogled v patofiziologijo SB1 in bi lahko dolgoročno pripomoglo k razvoju epigenetske terapije in razvoj dolgo pričakovanega zdravila za SB1 (namesto nadomestne hormonske terapije).
3. Klinična raziskava je zasnovano interdisciplinarno, tako bomo povezali strokovno znanje raziskovalcev različnih kliničnih specialnosti (diabetologija, oftalmologija, nefrologija, otologija/audiologija) ter strokovnake iz področja genetike in bioinformatike. Delo bo temeljilo na skupnem konceptualnem okviru inzdruževanje pristopov, značilnih za posamezno subspecialno področje.
4. Vključili bomo bližnje sorodnike oseb s sladkorno boleznijo tipa 1, ki imajo povečano tveganje (8-15x) za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. Tako bo klinična raziskava z opredelitvijo specifičnih za diabetes značilnih avtoprotiteles pomenila direktno korist za skupino sicer zdravnih kontrol. Zaradi možnosti zgodnejše opredelitve in prepoznave sladkorne bolezni tipa 1 bomo lahko preprečili razvoj diabetične ketoacidoze. Če bodo na voljo, bomo preiskovance s povečanim tveganjem (prisotnost vsaj dveh avtoprotiteles) vključili v sekundarne preventivne klinične raziskave.
Pomen za razvoj Slovenije
The newly obtained data on altered methylation of DNA and the role of these modifications will enable us to identify individuals with potentially higher risk for developing devastating chronic complications of T1D. The results from this study are expected to confirm the central role of glycemic variability and its correlation with epigenetic modifications, which as a marker of glycemic control beyond HbA1c, which is not yet fully understood.
Systematic evaluation of individuals with type 1 diabetes with increased risk, based on early risk markers and before actual clinical presentation of complications, will help us to develop person-tailored and more precise treatment – precision medicine.
It is not completely clear which metabolic pathways are derailed in poor glycemic control, if, how they are related to the epigenetic modifications, and if, how they are contributing to the development of the disease complications. Therefore, the results of proposed study are projected to have original contribution to the existing knowledge and at the same time propose possible treatment interventions in order to prevent lifelong complications of T1D soon after their occurrence that could significantly mitigate disease burden for each individual with type 1 diabetes and his/her family.
In the proposed project we will investigate with the following unique and distinct study design characteristics:
1. Novel screening strategies with state-of-the art diagnostical/research tools will be used in order to reliably predict and consequently prevent or delay severe T1D complications and establish the role of epigenetic modifications and evaluate glycemic variability as an essential marker of glycemic control beyond HbA1c.
2. Understanding the role of DNA methylation patterns in the disease complications progression will provide further insights in to T1D pathophysiology and could help developing the epigenetic therapy and with that a development of long-awaited cure of T1D (rather than hormone replacement).
3. With a combination of transdisciplinary expertise, combining medical researchers, ophthalmologists, nephrologists, otology and audiology specialists, genetic experts, bioinformaticians, we will jointly share conceptual framework and combined disciplinary-specific approaches.
4. We will include first-degree relatives of individuals with T1D, who are at increased risk (8–15-fold) for developing type 1 diabetes. Therefore, diabetes specific autoantibody assessment will provide direct benefit to this population at risk as it will allow for recognition of T1D in an earlier stage of the disease and most possibly DKA prevention. If applicable, T1D secondary prevention studies will be presented to subsequent participants with two or more positive diabetes specific autoantibodies.
