Projekti / Programi
Proteoliza in njena regulacija pri zdravju in boleznih
01. januar 2022
- 31. december 2027
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| 4.06.00 |
Biotehnika |
Biotehnologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.07 |
Naravoslovne vede |
Druge naravoslovne vede |
| 3.05 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Druge medicinske vede |
proteoliza, cisteinski katepsini, legumain, z vnetji povezane bolezni, rak, nalezljive bolezni, SARS-CoV-2, nevrodegenerativne bolezni, ciljani sistemi za dostavi zdravil, minimalno invazivno diagnostično slikanje, teranostika, proteomika, masna spektrometrija, degradomika
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
07. junij 2023;
A3 za obdobje
2017-2021
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
833 |
53.046 |
47.796 |
57,38 |
| Scopus |
801 |
55.511 |
50.465 |
63 |
Raziskovalci (35)
Organizacije (2)
Povzetek
Proteolitično procesiranje je ena najpomembnejših posttranslacijskih modifikacij proteinov, saj vpliva na številne fiziološke procese, ki so ključnega pomena za življenje, vključno z imunskim odzivom, celičnim ciklom, celično smrtjo ter recikliranjem proteinov in organelov. Proteazna aktivnost je natančno regulirana in neravnovesja v aktivnosti proteaz so se pokazala kot ključna pri večjem številu patoloških situacij, kot so vnetje, rak in nevrodegenerativne bolezni, same proteaze pa predstavljajo potencialno zelo pomembne tarče za razvoj zdravil. Predvsem pri vnetju, ki je ključno pri nastanku in napredovanju bolezni, imajo proteaze, posebno pa katepsini, kaspaze in metaloproteaze, zelo pomembno vlogo. Glede na nujne klinične potrebe po izboljšavi diagnostike, terapije in dobrobiti pacientov z omenjenimi boleznimi, se bomo v našem programu osredotočili predvsem na cisteinske katepsine, za katere so raziskave na osnovi izbitja posameznih genov ter farmakološke inhibicije v živalskih modelih nedvoumno pokazale, da imajo pri teh boleznih pomembno vlogo. Raziskave bodo potekale tudi na kaspazah, legumainu, različnih metaloproteazah in aspartatnih katepsinih. Eden večjih izzivov za terapevtske aplikacije pa ostaja razumevanje natančne vloge posamezne proteaze pri bolezni. Tako bodo glavni cilji našega programa: (i) poglobiti razumevanje molekulskih signalnih poti, preko katerih izbrane proteaze uravnavajo fiziološke ter patofiziološke procese, ter kako so same regulirane in (ii) uporaba tega znanja za potencialne terapevtske ukrepe pri boleznih, še posebej za minimalno invazivno slikovno diagnostiko ter tarčno dostavo učinkovin, nekaj dela pa bo usmerjenega tudi v razvoj nizkomolekularnih inhibitorjev. Da bi razumeli signalne poti, se bomo osredotočili tako na identifikacijo fizioloških substratov raziskovanih proteaz in njihovo validacijo in vitro ter in vivo kot tudi na biokemijsko in strukturno karakterizacijo njihovih interakcij. Velik potencial bodo imeli predvsem novi večmodalni sistemi za slikanje, ki temeljijo na Sybody-jih, ter novi sistemi za tarčno dostavo učinkovin z možnostjo uporabe v teranostiki. Poleg tega bodo imeli identificirani proteazni substrati v kontekstu bolezni tudi znaten potencial za uporabo kot biomarkerji, kar bomo raziskali na kliničnih vzorcih. Verjamemo, da bodo opisane raziskave poglobile razumevanje proteazne signalizacije in regulacije v fizioloških in patofizioloških procesih na molekularni ravni, izboljšale naše možnosti za diagnostiko bolezni ter spremljanje njenega napredovanja in nenazadnje še dodatno izboljšale možnosti za zdravljenje ter tako prispevale k napredku personalizirane medicine. Prepričani smo, da je to izjemno pomembno v trenutni situaciji, ko se zaradi pandemije COVID-19 ne posveča dovolj pozornosti številnim bolezni, posebno pa rakavim obolenjem, in se pričakuje, da se bo postavilo diagnoze večjemu število pacientov z napredovalo boleznijo, za katere bo potrebna najsodobnejša terapija.
Pomen za razvoj znanosti
Znotraj in zunajcelična razgradnja beljakovin, pri kateri imajo ključno vlogo proteolizni encimi, je eden najpomembnejših življenjskih procesov. V normalnih pogojih je proteoliza strogo regulirana, kadar pa regulacija odpove, so proteaze lahko izjemno škodljive za organizem, kar lahko vodi do številnih bolezni (Turk, 2006, Drag in Salvesen, 2010, Turk in sod. 2012). V preteklosti je naša raziskovalna skupina pomembno doprinesla k razvoju področja z odkritji več katepsinov in njihovih endogenih inhibitorjev ter lizosomske poti apoptoze, kot tudi s pionirskimi študijami na področju razvoja novih ciljanih dostavnih sistemov za zdravila na osnovi nanodelcev in ligandov proteaz, alosteričnih proteaznih inhibitorjev in novih sond za spremljanje aktivnosti proteaz, kar uvršča te raziskave med raziskave na špici znanosti. V zadnjem obdobju financiranja smo bili tako prvi, ki smo pokazali, da lahko katepsini delujejo kot šedaze in identificirali številne nove substrate proteaz in tako omogočili identifikacijo njihovih fizioloških vlog na molekularnih osnovah. To je bilo tesno povezano z razvojem novih proteomskih pristopov, ki smo jih razvili v naši skupini. Poleg tega smo nadalje promovirali idejo, da so katepsini zelo primerne tarče za ciljano dostavo zdravil in bili prvi, ki smo za njihovo ciljanje uspešno uporabili endogene inhibitorje in protitelesom podobne molekule. Prav tako smo pomembno doprinesli k razvoju novih minimalno invazivnih diagnostičnih metod slikanja, ki temeljijo na malih molekulah. To se odraža tudi v velikem številu citatov naših del na enem najbolj kompetitivnih področij raziskav, kar je nedvomno velik uspeh. Predlagani raziskovalni program ponuja nove možnosti za boljše razumevanje regulacije proteolize, vključno z njeno vlogo pri z vnetjih povezanimi boleznimi (rak, nevrodegeneracija,nalezljive bolezni vključno s COVID-19, etc, …), načrtovanje zdravil, identifikacijo biomarkerjev ter druge diagnostične in terapevtske pristope, vključno z razvojem novih teranostičnih sistemov, kar vse vodi do personalizirane medicine. Zato ocenjujemo, da imamo dobre argumente, da bo tudi novi program uspešno zaključen. Velik interes farmacevtske industrije za proteaze vključno s katepsini potrjuje idejo, da je ta problematika zelo pomembna. Tako lahko sklepamo, da raziskave v programu spadajo med najbolj atraktivna področja biomedicine, agronomije in farmacevtike, če naštejemo le nekatera. Da spadajo dosedanji dosežki med vrhunske v svetovnem merilu dokazujejo številne objave v najpomembenjših mednarodnih revijah, med katerimi je tudi 28 člankov iz zgornjih 5% najpomembnejših revij v zadnjem programskem obodbju (2015-2021) in posledična visoka citiranost del vodje programa (skupno več kot 20500 citatov, h-index 60) in ostalih sodelavcev. To je razvidno tudi iz številnih nagrad, ki so jih prejeli sodelavci skupine, ter iz mednarodnih sodelovanj z vrsto odličnih raziskovalcev v svetu.
Pomen za razvoj Slovenije
Čeprav predlagane raziskave spadajo med bazične raziskave, vsebujejo tudi razvojno-aplikativno komponento, zaradi česar jih lahko upravičeno štejemo med strateške bazične raziskave. Člani skupine so intenzivno sodelovali s slovensko (Lek, Krka, Acies Bio, …) in tujo industrijo, kar se je odrazilo v večjem številu naročniških raziskav kot tudi v dobrih sodelavah znotraj Centra odličnosti CIPKEBIP, ki je bil financiran preko Evropskih Strukturnih Skladov. Kot rezultat takšnega dela je bilo vloženih in podeljenih tudi več mednarodnih patentov s področja ciljane dostave zdravil in minimalno invazivnega diagnostičnega slikanja, kar nudi priložnost za razvoj personalizirane translacijske medicine. Raziskave ponujajo veliko možnosti tudi za študente, ki se lahko izobražujejo na področju najnaprednejših metod in področij, kamor spadajo proteomika (v okviru skupine imamo edini proteomski laboratorij v Sloveniji), kemogenomika, ciljana dostava zdravil in in vivo diagnostično slikanje (v okviru skupine imamo edini sistem za in vivo vizualizacijo v Sloveniji). Vsa omenjena področja imajo namreč zelo visoko prioriteto, ker so izjemnega pomena pri modernem razvoju zdravil in zgodnji diagnostiki. Njihova kombinacija pa nam bo omogočila prenesti spoznanja v klinično prakso in tako dvigniti personalizirano medicino na nov nivo. Tako ni presenetljivo, da je bilo v okviru programa, od njegovega začetka, opravljenih več kot 350 diplomskih in magistrskih del (vključno s 67 magistrskimi deli 2. bolonjske stopnje od leta 2015), ter več kot 60 doktoratov (vključno z 21 doktorati iz zadnjega obdobja od leta 2015). Po zaključku študija so številni raziskovalci zapustili skupino in odšli na druge institute ali univerze. Tako ti raziskovalci tvorijo jedro Katedre za biokemijo na FKKT na Univerzi v Ljubljani. Poleg tega so številni raziskovalci odšli tudi v farmacevtsko industrijo (več kot 10 v zadnjih 7-8 letih). Takšne raziskave, ki vključujejo biokemijo, kemogenomiko, proteomiko in molekularno ter celično biologijo so ključnega pomena za razvoj moderne biotehnologije in biomedicine. Odlična ter aktualna znanost ter njen prenos v moderno tehnologijo pa so ključnega pomena za trajen družbeno-ekonomski razvoj in konkurenčnost Slovenije ter njeno umestitev med razvite članice Evropske skupnosti. Poleg tega so člani programske skupine dosegli veliko mednarodno prepoznavnost, kar je zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in kot takšno tudi za ohranjanje nacionalne identitete Slovenije. Skupina je tako organizirala številna mednarodna srečanja, ki so se jih udeležili tudi številni ugledni tuji raziskovalci iz akademske sfere in iz industrije, vključno z več Nobelovimi nagrajenci. Vzpostavljene so bile številne mednarodne povezave, kar prav tako prispeva k mednarodnemu ugledu Slovenije. Člani programske skupine pa so poleg tega sodelovali v vodstveniha organih mednarodnih organizacij. Dr. Boris Turk je trenutno član EMBO komisije za štipendije in FEBS-ove komisije za objavljanje, poleg tega pa je bil podpredsednik EMBC. Prav tako je bil generalni sekretar Evropske Organizacije za Celično Smrt (ECDO; 2008-2018), bil pa je tudi član sveta International Proteolysis Society (IPS, 2001-2005; 2009-2013) in njen sekretar (2009-2011) ter predsednik (2011-2013). Poleg tega je tudi izvoljeni član EMBO in Academia Europea (London) ter prejemnik Zoisove nagrade za vrhunske dosežke v znanosti na področju prenosa signalov s proteazami. Dr. Vito Turk, nekdanji vodja programske skupine in še vedno njen aktivni član, pa je bil na vodilnih položajih v Federation of European Biochemical Societies (FEBS) (generalni sekretar) in v IUBMB. Poleg tega je redni član Slovenske Akademije Znanosti in Umetnosti (SAZU), EMBO, Academia Europea (London), itd. Poleg tega so tudi drugi člani skupine dobili različne nagrade ali priznanja. Več članov programske skupine pa je tudi urednikov ali članov uredniških odborov različnih mednarodnih revij, kar dodatno prispeva k mednarodni prepoznavnosti Slovenije. S temi dosežki tako doprinašamo tudi h kulturnemu dvigu Slovenije, saj sta tako znanost kot umetnost pri tem nepogrešljivi.
