Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Proteoliza in njena regulacija

Obdobja
Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.05.00  Naravoslovje  Biokemija in molekularna biologija   
4.06.00  Biotehnika  Biotehnologija   

Koda Veda Področje
P4   Naravoslovno-matematične vede  P4  

Koda Veda Področje
1.07  Naravoslovne vede  Druge naravoslovne vede 
Ključne besede
Proteoliza,degradomika, proteaze, inhibitorji, lizosomi, katepsini, kaspaze, cistatini, stefini, tiropini, odnos struktura-funkcija, fiziologija, imunologija, rak, apoptoza, nevrodegeneracija, bioinformatika, proteomika, zvijanje proteinov, izražanje proteinov (ekspresija), biotehnologija, biokemija
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (53)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  36326  Teja Bajt  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2013 - 2014 
2.  32149  dr. Katja Bidovec  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009 - 2014  12 
3.  37546  dr. Janja Božič  Medicina  Mladi raziskovalec  2014  30 
4.  33315  dr. Miha Butinar  Biologija  Raziskovalec  2010 - 2014  60 
5.  23573  dr. Dejan Caglič  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2010  53 
6.  00449  dr. Iztok Dolenc  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  110 
7.  33160  dr. Sara Drmota Prebil  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2014  15 
8.  34090  dr. Gabriele Droga Mazovec  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2013  38 
9.  18801  dr. Marko Fonović  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  188 
10.  30872  dr. Maruša Hafner Česen  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec začetnik  2009 - 2014  31 
11.  36335  dr. Katarina Hočevar  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2013 - 2014 
12.  24261  dr. Saška Ivanova  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2012  35 
13.  33349  dr. Barbara Jerič Kokelj  Biotehnologija  Mladi raziskovalec  2010 - 2014  38 
14.  26451  Martina Klarić  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009  12 
15.  25653  dr. Špela Konjar  Kemija  Mladi raziskovalec  2009  59 
16.  10502  dr. Nataša Kopitar Jerala  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  239 
17.  37474  Aleksander Krajnc  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2014  12 
18.  35467  dr. Lovro Kramer  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2012 - 2014  42 
19.  17110  Louisa Johanna Kroon Žitko    Tehnični sodelavec  2009 - 2014  22 
20.  03422  dr. Brigita Lenarčič  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  338 
21.  30882  dr. Katarina Maher  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009 - 2013  38 
22.  29598  dr. Petra Nikolić  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2012 - 2014  64 
23.  26028  dr. Marko Novinec  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  220 
24.  37465  dr. Sabina Ott Rutar  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2014  11 
25.  29470  dr. Katarina Pegan  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2014  44 
26.  29966  Dejan Pelko    Tehnični sodelavec  2010 - 2014 
27.  24764  dr. Ana Petelin  Srce in ožilje  Raziskovalec  2009 - 2011  233 
28.  32162  dr. Mira Polajnar  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009 - 2013  34 
29.  35024  dr. Michal Piotr Potempa  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2012 - 2013 
30.  25642  dr. Urška Požgan  Farmacija  Raziskovalec  2009 - 2010  24 
31.  09091  dr. Vida Puizdar  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2009 - 2014  55 
32.  35337  dr. Vid Puž  Farmacija  Mladi raziskovalec  2014  15 
33.  06056  dr. Metka Renko  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009  99 
34.  21560  dr. Urška Repnik  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2009 - 2014  149 
35.  17096  Andreja Sekirnik  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2009 - 2014  30 
36.  29542  dr. Barbara Sobotič  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2009 - 2014  62 
37.  14829  dr. Veronika Stoka  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  237 
38.  28484  dr. Dejan Suban  Živalska produkcija in predelava  Mladi raziskovalec  2009 - 2012  17 
39.  06688  dr. Andrej Šali  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2014  57 
40.  25623  dr. Katja Škerget  Farmacija  Mladi raziskovalec  2009 - 2010  35 
41.  28485  dr. Aleš Špes  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009 - 2012  24 
42.  15969  Ivica Štefe  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2009 - 2014  36 
43.  29544  dr. Ajda Taler Verčič  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2009 - 2014  79 
44.  05234  Mojca Trstenjak Prebanda  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2009 - 2014  64 
45.  07561  dr. Boris Turk  Biokemija in molekularna biologija  Vodja  2009 - 2014  1.038 
46.  01085  dr. Vito Turk  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  1.491 
47.  21619  dr. Olga Vasiljeva  Onkologija  Raziskovalec  2009 - 2014  183 
48.  33762  dr. Robert Vidmar  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2011 - 2014  149 
49.  33162  dr. Tilen Vidmar  Kemija  Mladi raziskovalec  2010 - 2014  13 
50.  32171  dr. Matej Vizovišek  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  143 
51.  18286  dr. Tina Zavašnik Bergant  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  138 
52.  34458  dr. Janja Završnik  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2011 - 2014  51 
53.  03368  dr. Eva Žerovnik  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2009 - 2014  391 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0103  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo  Ljubljana  1626990  23.194 
2.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.035 
Povzetek
Število raziskav na področju proteoliznih encimov s poudarkom na pojasnjevanju njihove funkcije ter regulacije je izjemno naraslo. Poznavanje celotnega človeškega genoma odpira nove možnosti tako pri odkrivanju novih proteinov kot tudi razumevanju njihove vloge v normalnih in patoloških procesih. Cisteinske proteaze, med katere sodijo tudi lizosomski katepsini iz papainovo družine, ter kaspaze, ki se nahajajo v citosolu, najdemo ne le v živalih in človeku, pač pa tudi v rastlinah in mikroorganizmih. Trenutno je znanih 11 človeških katepsinov papainove družine ter 12 človeških kaspaz. Katepsini pomembno sodelujejo pri procesih intracelularne proteinske razgradnje, imunskega odziva, rasti kosti in procesiranja drugih proteinov. Kaspaze pa imajo ključno vlogo pri odstranjevanju poškodovanih, okuženih ali odvečnih celic (proapoptotske) ter pri vnetnih procesih, kjer so ključne za procesiranje številnih citokinov (provnetne). Tako katepsini kot tudi kaspaze imajo izredno pomembno vlogo pri različnih patoloških stanjih, kot npr. raku, osteoporozi, nevrodegenerativnih obolenjih, vnetnih procesih ter avtoimunih obolenjih, zaradi česar so kot tarče za nova zdravila aktualni za celotno farmacevtsko industrijo. Raziskave zahtevajo pripravo zadostnih količin proteinov s pomočjo izražanja v heterolognih ekspresijskih sistemih. Do sedaj smo uspešno izrazili katepsine B, H, L, S, K, F in X, pridobiti nameravamo še preostale katepsine ter v program vključiti tudi nekatere mišje katepsine (B, L, S, K) zaradi uporabe v živalskih modelih. Poleg tega nameravamo razširiti tudi nabor kaspaz (kaspaze-3, -6, -7, -8) še s kaspazo-1 ter po možnosti mišjima kaspazi-1 in -11 za študij njihove fiziološke vloge. Nove potencialne cisteinske katepsine ter njihove endogene proteinske inhibitorje iz družin cistatinov in tiropinov bomo iskali po človeškem genomu s pomočjo bioinformatike. Eventuelne nove proteine bomo biokemijsko okarakterizirali ter poskušali pojasniti njihovo fiziološko vlogo. Za razumevanje fiziološke vloge proteaz je osnovno poznavanje njihovega degradoma, t.j. fizioloških ligandov, predvsem inhibitorjev in substratov. S pomočjo proteomike ter klasičnih metod biokemije, molekularne biologije in celične biologije bomo poskušali identificirati nove ligande za posamezne katepsine. Pri delu bomo uporabili tudi transgene miške ter miške z izbitimi geni za posamezne katepsine ter njihove celice. Razumevanje procesiranja in aktivacije katepsinov je pomembno za razumevanje njihove fiziološke vloge tudi pri patoloških stanjih. Nadaljevali bomo študij aktivacije katepsinov B in S kot modelnih encimov ter vpliv glikozaminoglikanov v pogojih, kakršni so v citosolu in ekstracelularnem matriksu (osteoartritis, revmatoidni artritis, rak). Nadaljevali bomo s študijami razumevanja molekularnega mehanizma sprožitve apoptoze s katepsini v različnih modelnih sistemih. V in vitro ter celičnih sistemih bomo proučevali predvsem poti neposredne sprožitve apoptoze ter poti sprožitve apoptoze preko aktivacije kaspaz. Te raziskave bomo razširili tudi na vlogo lizosomov in katepsinov pri nevrodegenerativnih procesih ter staranju, za katere je značilno prekomerno odmiranje nevronov. Nadaljevali bomo tudi z raziskavami vloge katepsinov ter njihovih inhibitorjev pri različnih vrstah raka, pri čemer bomo preučevali predvsem katepsine B, H, L, S in X ter njihove inhibitorje cistatine in tiropine. Na področju inhibitorjev cistatinov in tiropinov pa bodo raziskave usmerjene predvsem v nove inhibitorje iz družine tiropinov. Preverili bomo inhibitorno delovanje nekaterih drugih proteinov, ki vsebujejo tiroglobulinske domene tipa 1 (TROP, SMOC), ter poskušali ugotoviti njihovo fiziološko vlogo kot inhibitorjev proteaz. Nadaljevali bomo tudi z raziskavami na cistatinih v smeri razumevanja tvorbe fibril, ki jih tvorita stefina A in B, kot modelnih sistemov za razumevanje amiloidoz. Po potrebi bomo v program vključili tudi druge proteaze ( katepsin D, metaloproteaze, )...
Pomen za razvoj znanosti
Znotraj in zunajcelična razgradnja beljakovin, pri kateri imajo ključno vlogo proteolizni encimi, je eden najpomembnejših življenjskih procesov. V normalnih pogojih je proteoliza strogo regulirana predvsem z aktivacijo neaktivnih prekurzorjev proteaz ter endogenimi inhibitorji. Kadar pa regulacija odpove, so proteaze lahko izjemno škodljive za organizem, kar lahko vodi do številnih bolezni. V preteklosti je naša raziskovalna skupina pomembno doprinesla k razvoju področja z odkritji več katepsinov in njihovih endogenih inhibitorjev cistatina C, stefinov A in B, kininogenov, tiropinov, lizosomske poti apoptoze, razumevanju vloge avtofagije pri parazitu T. cruzi, kot tudi s pionirskimi študijami na področju razvoja novih ciljanih dostavnih sistemov za zdravila na osnovi kovinskih nanodelcev in ligandov proteaz, alosteričnih proteaznih inhibitorjev in novih sond za spremljanje ktivnosti proteaz, kar uvršča te raziskave med raziskave na špici znanosti. To se odraža tudi v velikem številu citatov naših del na enem najbolj kompetitivnih področij raziskav, kar je nedvomno velik uspeh. Velik interes farmacevtske industrije za proteaze vključno s katepsini (prvo zdravilo, ki cilja katepsine za zdravljenje osteoporoze, odanacatib, je v zaključnih postopkih testiranja in se v bližnji prihodnosti pričakuje vloga za registracijo na FDA) potrjuje idejo, da je ta problematika zelo pomembna. Dodatno težo temu argumentu daje tudi dejstvo, da je problematika tudi med temami raziskovalnega programa Horizont2020. Tako lahko sklepamo, da raziskave v programu spadajo med najbolj atraktivna področja biomedicine, agronomije in farmacevtike, če naštejemo le nekatera. Da spadajo dosedanji dosežki med vrhunske v svetovnem merilu dokazujejo številne objave v najpomembenjših mednarodnih revijah, med katerimi je tudi več člankov z IF ) 9,0 v tem programskem obodbju (2009-2014) in posledična visoka citiranost del vodje programa (skupno več kot 7700 citatov, h-index 45) in ostalih sodelavcev. To je razvidno tudi iz številnih nagrad, ki so jih prejeli sodelavci skupine, ter iz mednarodnih sodelovanj z vrsto odličnih raziskovalcev v svetu.
Pomen za razvoj Slovenije
Čeprav predlagane raziskave spadajo med bazične raziskave, vsebujejo tudi razvojno-aplikativno komponentno, zaradi česar jih lahko upravičeno štejemo med strateške bazične raziskave. Člani skupine so intenzivno sodelovali s slovensko (Lek, Krka, Medis, Acies Bio, …) in tujo (Sanofi) industrijo, kar se je odrazilo v večjem številu naročniških raziskav in sodelavi v FP7 projektih kot tudi v dobrih sodelavah znotraj Centra odličnosti CIPKEBIP in Kompetenčnega centra Brin, ki sta oba finansirana preko Evropskih Strukturnih Skladov. V to katergorijo spadajo tudi podeljeni mednarodni patenti in mednarodne patentne prijave v zadnjem obdobju. Razisave ponujajo veliko priložnost tudi za študente, ki se lahko izobražujejo na področju najnaprednejših metod in področij, kamor spadajo proteomika (v okviru skupine imamo edini proteomski laboratorij v Sloveniji), kemogenomika, ciljana dostava zdravil in in vivo vizualizacija (v okviru skupine imamo edini sistem za in vivo vizualizacijo v Sloveniji). Vsa omenjena področja imajo namreč zelo visoko prioriteto ker so izjemnega pomena pri modernem razvoju zdravil in zgodnji diagnostiki. Njihova kombinacijae pa nam bo omogočila prenesti spoznanja v klinično prakso in tako dvigniti personalizirano medicino na nov nivo. Tako ni presentetljivo, da je bilo v okviru program od njegovega začetka opravljeno več kot 250 diplomskih del, več kot 40 magisterijev in več kot 40 doktoratov, vklučno z 12 doktorati iz zadnjega šetletnega obdobja od leta 2009. Po zaključku študija so številni raziskovalci zapustili skupino in odšli na druge institute ali univerze. Tako ti raziskovalci tvorijo jedro Katedre za biokemijo na FKKT na Univerzi v Ljubljani. Poleg tega so številni raziskovalci odšli tudi v farmacevtsko industrijo (več kot 10 v zadnjih 7-8 letih). Takšne raziskave, ki vključujejo biokemijo, kemogenomiko, proteomiko in molekularno ter celično biologijo so ključnega pomena za razvoj moderne biotehnologije in biomedicine. Odlična ter aktualna znanost ter njen prenos v moderno tehnologijo pa so ključnega pomena za trajen družbeno-ekonomski razvoj in konkurenčnost Slovenije ter njeno umestitev med razvite članice Evropske skupnosti. Poleg tega so člani programske skupine dosegli veliko mednarodno prepoznavnost, kar je zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in kot takšno tudi za ohranjanje nacionalne identitete Slovenije. Skupina je tao organizirala številna mednarodna srečanja, ki so se jih udeležili tudi številni ugledni tuji raziskovalci iz akademske sfere in iz industrije, vključno z več nNobelovimi nagrajenci. Vzpostavljene so bile številne mednarodne povezave, kar prav tako prispeva k mednarodnemu ugledu Slovenije. Člani programske skupine pa so poleg tega sodelovali v vodstveniha organih mednarodnih organizacij. Dr. Boris Turk je trenutno generalni skeretar Evropske Organizacije za Celično Smrt (ECDO), bil pa je tudi član sveta International Proteolysis Society (IPS, 2001-2005; 2009-2013) in njen sekretar (2009-2011) ter predsednik (2011-2013). Poleg tega je tudi član EMBO in Academia Europea (London) ter prejemnik Zoisove nagrade za vrhunske dosežke v znanosti na področju prenosa signalov s proteazami. Dr. Vito Turk pa je bil na vodilnih položajih v Federation of European Biochemical Societies (FEBS) (generalni sekretar) in v IUBMB. Poleg tega je redni član Slovenske Akademije Znanosti in Umetnosti (SAZU), EMBO, Academia Europea (London), itd. Poleg tega so tudi drugi člani skupine dobili različne nagrade ali priznanja. Več članov programske skupine pa je tudi urednikov ali članov uredniških odborov različnih mednarodnih revij, kar dodatno prispeva k mednarodni prepoznavnosti Slovenije.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Zgodovina ogledov
Priljubljeno