Projekti / Programi
Mutageneza, nastanek in razvoj raka
01. januar 1999
- 31. december 2003
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.03.00 |
Naravoslovje |
Biologija |
|
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P004 |
Naravoslovno-matematične vede |
Biokemija, presnova |
| B002 |
Biomedicinske vede |
Biofizika |
| B005 |
Biomedicinske vede |
Zoologija |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
Biologija tumorjev, biokemija, celične kulture, encimi, genetika, genska toksikologija, inhibitorji proteinaz, invazivnost, imunokemija, karcinogeneza, katepsini, metastaze, mikrosateliti, molekularna biologija, prognoza raka, proteolizni encimi, rak, tkivne kulture.
Raziskovalci (15)
Organizacije (1)
Povzetek
Program je razdeljen na dve tematsko tesno povezani veji: (A) genetsko toksikologijo, ki obsega raziskave nastanka poškodb dednega materiala (DNA) in njihovih posledic za ljudi in druge organizme in (B) razvoj in metastaziranje raka, ki obsega raziskave mehanizmov transformacije in nadalnjega razvoja v maligne rakave celice, Ad (A) V okviru bazičnih raziskav na področju genetske toksikologije raziskujemo mehanizme poškodbe DNA in nastanka mutacij pri izpostavljenosti genotoksičnim dejavnikom iz okolja (zrak, voda, hrana). V ta namen vpeljujemo nove sodobne metodologije, kot so elektroforeza posamezne celice, spremljanje nastanka DNA aduktov, analize indukcije genetske nestabilnosti, ipd. Vzporedno raziskujemo mehanizme delovanja antimutagenih dejavnikov, ki zavirajo nastanek mutacij in so potencialno uporabni kot kemoprevencijske snovi. Uporabne raziskave na področju genetske toksikologije zajemajo okoljske raziskave, kjer ugotavljamo prisotnost genotoksičnih dejavnikov in jih skušamo identificirati in primerjati z biološkimi indikatorji poškodb dednine. V epidemioloških raziskavah pa proučujemo in ocenjujemo vplive na izpostavljene populacije s stališča varovanja zdravja in možnih preventivnih ukrepov. Nadalje proučujemo biološki potek karcinogeneze (nastanka raka), od zgodnjih učinkov na dedno snov (DNK) do nastanka maligne celice (glej program B). Add (B) Temeljne raziskave na področju napredovanja raka zajemajo proučevanje razvoja sprememb v tumorski celici, ki vodijo od inicijacije do končne maligne oblike, ki je sposobna metastazirati. Tekom tega procesa se aktivira vrsta genov, med drugim tudi proteinaze, ki imajo odločilno vlogo pri metastaziranju. Predmet naših raziskav je vloga ter molekularni mehanizmi, ki vodijo do spremenjene regulacije in lokalizacije določenih lizosomalnih proteinaz - katepsinov (n.pr. D; B in L) in njihovih inhibitorjev (n.pr. cistatinov in stefinov) v tumorskih celicah. Proteinaze so pomembne še posebej pri procesu invazije tumorskih celic in pri procesu angiogeneze (ožiljenja) tumorjev, kjer gre za invazijo novih endotelijskih celic. V ta namen razvijamo celične in vitro modele za invazivnosti in angiogenezo, ki omogočajo raziskave bioloških in molekularnih mehanizmov v kontroliranem mikro-okolju tumorske mase. Te modele uporabljamo tudi za raziskave potencialnih modulatorjev, n. pr. inhibitorjev proteinaz (s poudarkim na inhibitorjih naravnega izvora), ki bi zavirali invazivnost in angiogenezo. Osredotočili se bomo na rzaiskave raka dojk, možgan, pljuč in jeter. Cilj raziskav je torej izolacija in karakterizacija anti-invazivnih in anti-metastatskih učinkovin, ki bi bile uporabne v terapiji raka. Rezultati temeljnih raziskav so ključni za dvoje vrst aplikativnih predkliničnih in kliničnih raziskav: (1) za uporabo proteinaz in inhibitorjev kot tumorskih markerjev v diagnostične in prognostične namene, kjer so naši rezultati (Lah in sod. 1992) že rezultirali v industrijski proizvodnji diagnostičnih kitov in (2) v razvoju novih zdravil za kemopreventivo sekundarnih tumorjev oz za antimetastatsko terapijo.
Pomen za razvoj znanosti
Ad (A) Poznavanje mehanizmov nastajanja mutacij zaradi delovanja genotoksičnih dejavnikov je pomembno za razumevanje nastajanja in razvoja raka in nekaterih drugih degenerativnih obolenj. Raziskave omogočajo na eni strani karakterizacijo potencialno nevarih genotoksičnih kemikalij, na drugi strani pa omogočajo identifikacijo antimutagenih, zaščitnih kemoprevencijskih dejavnikov (prehranski dodatki, farmacevtski pripravki) in razumevanje njihovega delovanja tako na molekularnem nivoju kakor tudi v makro-okolju, to je k razumevanju dogajanj v naravi, predvsem vpliva genotoksičnih dejavnikov na biološko raznolikost in njeno zaščito. Izsledki tovrstnih raziskav so temelj za načrtovanje potencialnih prevencijskih ukrepov, ki obsegajo prepoznavanje in zaščito občutljivejših posameznikov ali skupin ljudi. Add (B). Temeljne raziskave na področju molekularnih mehanizmov evolucije tumorjev, posebno nastanka malignosti, prispevajo k razumevanju patofizioloških procesov, ki privedejo do invazivnosti tumorskih in endotelijskih celic. Pri raku dojke smo prvič predstavili hipotezo, da gre za porušeno ravnotežje med cisteinskimi proteinazami in njihovimi inhibitorji, ugotoviti pa želimo, ali je to tudi pri ostalih vrstah tumorjev, kar je pomembno za uporabo teh bioloških markerejv za prognozo raznih vrst raka. Znanstveno pomembno je tudi, da ugotovimo, ali je spremenjeno proteolizno ravnotežje vzrok ali posledica sprememb v evoluciji maligne celice, kar bo vplivalo na razvoj možnih terapevtikov .
Pomen za razvoj Slovenije
Izsledke bazičnih raziskav in nove metodologije na področju genetske toksikologije bo mogoče aplicirali na večih področijh: (1) biomonitoring onesnaženosti okolja z genotoksičnimi snovmi (voda, zemlja zrak). V tem smislu se program te skupine navezuje na tri programe ekološko usmerjene programe v okviru NIB (raziskave ekosistemov, morja in ekotoksokologije in ekotoksinologije). (2) molekularno-epidemiološki monitoring posledic izpostavljenosti genotoksičnim agensom različnih skupin prebivalstva (poklicno izpostavljenim, izpostavljenim rizičnem okoljem in terapijam, itd). Namen je učinkovitejša kontrola genotoksičnih snovi v okolju, kakor so nove kemikalije, farmacevtski proizvodi, genetsko manipulirani organizmi (NGO), itd., ter na osnovi tega predlagati uvedbo rutinskega biomonitoringa v okolju in rutinske kontrole novih proizvodov. Genetska toksikologija je v Sloveniji slabo razvita in pomanjkljivosti se na nekaterih področjih približevanja Evropski zvezi že jasno kažejo. Pomembno je zlasti, da bomo v okviru programa lahko za to področje usposobili nove, nujno potrebne kadre, sposobne za izvajanje novih zakonskih predpisov. Raziskave na področju vloge proteinaz in njihovih inhibitorjev so pomembne za: (1) za razvoj novih diagnostičnih/prognostičnih imunokemijskih reagentov, ki bodo bolje določali skupine rizičnih pacientov, ki potrebujejo bolj intenzivno zdravljenje- povezava z Onkološkim Inštitutom v Ljubljani;(2) za razvoj naravnih farmacevtsko zanimivih antimutagenih/antikancerogenih učinkovin. Povezava s programom tovarne KRKA (diagnostiki) na eni strani in skupen vstop v Evropsko organizacijo za receptorje in biomarkerje (EORTC) utegne naše raziskave privesti v uporabno klinično prakso doma in v svetu. Pomemben aplikativni vidik našega programa je torej povezanost z razvojem biotehnologije v slovenski farmacevtski industriji, saj imajo raziskave tako lahko zelo hiter prenos v aplikacijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
