Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Mutageneza, nastanek in razvoj raka

Obdobja
Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.03.00  Naravoslovje  Biologija   
1.05.00  Naravoslovje  Biokemija in molekularna biologija   
3.04.00  Medicina  Onkologija   

Koda Veda Področje
P004  Naravoslovno-matematične vede  Biokemija, presnova 
B002  Biomedicinske vede  Biofizika 
B005  Biomedicinske vede  Zoologija 
B007  Biomedicinske vede  Medicina (človek in vretenčarji) 
Ključne besede
Biologija tumorjev, biokemija, celične kulture, encimi, genetika, genska toksikologija, inhibitorji proteinaz, invazivnost, imunokemija, karcinogeneza, katepsini, metastaze, mikrosateliti, molekularna biologija, prognoza raka, proteolizni encimi, rak, tkivne kulture.
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (15)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  18466  dr. Aleš Bervar  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  26 
2.  02755  dr. Mihael Bricelj  Biologija  Raziskovalec  2003  226 
3.  18325  dr. Simon Caserman  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  107 
4.  19157  dr. Tanja Fatur  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2001 - 2003  313 
5.  09892  dr. Metka Filipič  Biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  585 
6.  07744  dr. Gorazd Kosi  Biologija  Raziskovalec  2003  359 
7.  07802  dr. Tamara Lah Turnšek  Biologija  Vodja  2001 - 2003  1.020 
8.  17003  dr. Nataša Levičar  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  42 
9.  23609  dr. Janja Plazar  Vzgoja in izobraževanje  Raziskovalec  2003  220 
10.  07736  dr. Bojan Sedmak  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2003  232 
11.  16193  Nataša Sever  Farmacija  Raziskovalec  2001 - 2003  30 
12.  18348  Karmen Stanič    Raziskovalec  2003  54 
13.  20766  dr. Miha Trinkaus  Nevrobiologija  Raziskovalec  2001 - 2003  31 
14.  10974  dr. Irena Zajc  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  134 
15.  20767  dr. Bojana Žegura  Biologija  Raziskovalec  2001 - 2003  340 
Organizacije (1)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0105  Nacionalni inštitut za biologijo  Ljubljana  5055784  13.258 
Povzetek
Program je razdeljen na dve tematsko tesno povezani veji: (A) genetsko toksikologijo, ki obsega raziskave nastanka poškodb dednega materiala (DNA) in njihovih posledic za ljudi in druge organizme in (B) razvoj in metastaziranje raka, ki obsega raziskave mehanizmov transformacije in nadalnjega razvoja v maligne rakave celice, Ad (A) V okviru bazičnih raziskav na področju genetske toksikologije raziskujemo mehanizme poškodbe DNA in nastanka mutacij pri izpostavljenosti genotoksičnim dejavnikom iz okolja (zrak, voda, hrana). V ta namen vpeljujemo nove sodobne metodologije, kot so elektroforeza posamezne celice, spremljanje nastanka DNA aduktov, analize indukcije genetske nestabilnosti, ipd. Vzporedno raziskujemo mehanizme delovanja antimutagenih dejavnikov, ki zavirajo nastanek mutacij in so potencialno uporabni kot kemoprevencijske snovi. Uporabne raziskave na področju genetske toksikologije zajemajo okoljske raziskave, kjer ugotavljamo prisotnost genotoksičnih dejavnikov in jih skušamo identificirati in primerjati z biološkimi indikatorji poškodb dednine. V epidemioloških raziskavah pa proučujemo in ocenjujemo vplive na izpostavljene populacije s stališča varovanja zdravja in možnih preventivnih ukrepov. Nadalje proučujemo biološki potek karcinogeneze (nastanka raka), od zgodnjih učinkov na dedno snov (DNK) do nastanka maligne celice (glej program B). Add (B) Temeljne raziskave na področju napredovanja raka zajemajo proučevanje razvoja sprememb v tumorski celici, ki vodijo od inicijacije do končne maligne oblike, ki je sposobna metastazirati. Tekom tega procesa se aktivira vrsta genov, med drugim tudi proteinaze, ki imajo odločilno vlogo pri metastaziranju. Predmet naših raziskav je vloga ter molekularni mehanizmi, ki vodijo do spremenjene regulacije in lokalizacije določenih lizosomalnih proteinaz - katepsinov (n.pr. D; B in L) in njihovih inhibitorjev (n.pr. cistatinov in stefinov) v tumorskih celicah. Proteinaze so pomembne še posebej pri procesu invazije tumorskih celic in pri procesu angiogeneze (ožiljenja) tumorjev, kjer gre za invazijo novih endotelijskih celic. V ta namen razvijamo celične in vitro modele za invazivnosti in angiogenezo, ki omogočajo raziskave bioloških in molekularnih mehanizmov v kontroliranem mikro-okolju tumorske mase. Te modele uporabljamo tudi za raziskave potencialnih modulatorjev, n. pr. inhibitorjev proteinaz (s poudarkim na inhibitorjih naravnega izvora), ki bi zavirali invazivnost in angiogenezo. Osredotočili se bomo na rzaiskave raka dojk, možgan, pljuč in jeter. Cilj raziskav je torej izolacija in karakterizacija anti-invazivnih in anti-metastatskih učinkovin, ki bi bile uporabne v terapiji raka. Rezultati temeljnih raziskav so ključni za dvoje vrst aplikativnih predkliničnih in kliničnih raziskav: (1) za uporabo proteinaz in inhibitorjev kot tumorskih markerjev v diagnostične in prognostične namene, kjer so naši rezultati (Lah in sod. 1992) že rezultirali v industrijski proizvodnji diagnostičnih kitov in (2) v razvoju novih zdravil za kemopreventivo sekundarnih tumorjev oz za antimetastatsko terapijo.
Pomen za razvoj znanosti
Ad (A) Poznavanje mehanizmov nastajanja mutacij zaradi delovanja genotoksičnih dejavnikov je pomembno za razumevanje nastajanja in razvoja raka in nekaterih drugih degenerativnih obolenj. Raziskave omogočajo na eni strani karakterizacijo potencialno nevarih genotoksičnih kemikalij, na drugi strani pa omogočajo identifikacijo antimutagenih, zaščitnih kemoprevencijskih dejavnikov (prehranski dodatki, farmacevtski pripravki) in razumevanje njihovega delovanja tako na molekularnem nivoju kakor tudi v makro-okolju, to je k razumevanju dogajanj v naravi, predvsem vpliva genotoksičnih dejavnikov na biološko raznolikost in njeno zaščito. Izsledki tovrstnih raziskav so temelj za načrtovanje potencialnih prevencijskih ukrepov, ki obsegajo prepoznavanje in zaščito občutljivejših posameznikov ali skupin ljudi. Add (B). Temeljne raziskave na področju molekularnih mehanizmov evolucije tumorjev, posebno nastanka malignosti, prispevajo k razumevanju patofizioloških procesov, ki privedejo do invazivnosti tumorskih in endotelijskih celic. Pri raku dojke smo prvič predstavili hipotezo, da gre za porušeno ravnotežje med cisteinskimi proteinazami in njihovimi inhibitorji, ugotoviti pa želimo, ali je to tudi pri ostalih vrstah tumorjev, kar je pomembno za uporabo teh bioloških markerejv za prognozo raznih vrst raka. Znanstveno pomembno je tudi, da ugotovimo, ali je spremenjeno proteolizno ravnotežje vzrok ali posledica sprememb v evoluciji maligne celice, kar bo vplivalo na razvoj možnih terapevtikov .
Pomen za razvoj Slovenije
Izsledke bazičnih raziskav in nove metodologije na področju genetske toksikologije bo mogoče aplicirali na večih področijh: (1) biomonitoring onesnaženosti okolja z genotoksičnimi snovmi (voda, zemlja zrak). V tem smislu se program te skupine navezuje na tri programe ekološko usmerjene programe v okviru NIB (raziskave ekosistemov, morja in ekotoksokologije in ekotoksinologije). (2) molekularno-epidemiološki monitoring posledic izpostavljenosti genotoksičnim agensom različnih skupin prebivalstva (poklicno izpostavljenim, izpostavljenim rizičnem okoljem in terapijam, itd). Namen je učinkovitejša kontrola genotoksičnih snovi v okolju, kakor so nove kemikalije, farmacevtski proizvodi, genetsko manipulirani organizmi (NGO), itd., ter na osnovi tega predlagati uvedbo rutinskega biomonitoringa v okolju in rutinske kontrole novih proizvodov. Genetska toksikologija je v Sloveniji slabo razvita in pomanjkljivosti se na nekaterih področjih približevanja Evropski zvezi že jasno kažejo. Pomembno je zlasti, da bomo v okviru programa lahko za to področje usposobili nove, nujno potrebne kadre, sposobne za izvajanje novih zakonskih predpisov. Raziskave na področju vloge proteinaz in njihovih inhibitorjev so pomembne za: (1) za razvoj novih diagnostičnih/prognostičnih imunokemijskih reagentov, ki bodo bolje določali skupine rizičnih pacientov, ki potrebujejo bolj intenzivno zdravljenje- povezava z Onkološkim Inštitutom v Ljubljani;(2) za razvoj naravnih farmacevtsko zanimivih antimutagenih/antikancerogenih učinkovin. Povezava s programom tovarne KRKA (diagnostiki) na eni strani in skupen vstop v Evropsko organizacijo za receptorje in biomarkerje (EORTC) utegne naše raziskave privesti v uporabno klinično prakso doma in v svetu. Pomemben aplikativni vidik našega programa je torej povezanost z razvojem biotehnologije v slovenski farmacevtski industriji, saj imajo raziskave tako lahko zelo hiter prenos v aplikacijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno