Projekti / Programi
Ekotoksiologija, toksikološka genomika, karcinogeneza in ekoremediacija: sonaravno zdravljenje bioloških sistemov (okrajšava-akronim EKOREMEDIACIJA)
01. januar 2004
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.08.00 |
Naravoslovje |
Varstvo okolja |
|
| 1.03.00 |
Naravoslovje |
Biologija |
|
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B003 |
Biomedicinske vede |
Ekologija |
| B260 |
Biomedicinske vede |
Hidrobiologija, morska biologija, ekologija voda, limnologija |
| P004 |
Naravoslovno-matematične vede |
Biokemija, presnova |
| B470 |
Biomedicinske vede |
Fiziologija |
| B700 |
Biomedicinske vede |
Okoljsko zdravstvo |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| B420 |
Biomedicinske vede |
Prehrana |
apoptoza, angiogeneza, citoskelet, DNA poškodbe in popravljalni mehanizmi, ekotoksikologija, genetska toksikologija, invazija, karcinogeneza, metastaziranje, mikrocistini, okoljsko zdravstvo, onkologija, proteolizni encimi in inhibitorji, toksikološka genomika
Raziskovalci (22)
Organizacije (1)
Povzetek
Danes priznavamo, da pojavnost raka skokovito narašča, predsvem kot posledica večjega onesnaženja okolja. Program raziskav karcenogeneze tako zajema proučevanje vpliva porušenega ravnotežja v vodnem okolju, vpliv bioloških peptidov na celice in jedrni material višjih organizmov, iniciaicjo in nadaljne procese progresije raka. V eutrofičnem vodnem okolju prekomerno razmnožene cianobakterije izločajo toksine, mikrocistine in vrsto peptidov z biološkimi učinkom na celice višjih organizmov. Te snovi namreč delujejo genotoksično in s tem povzroče spremembe celičnih biokemijskih poti, ki v določenih pogojih lahko vodijo do nastanka raka. Raziskave potekajo v treh smereh:
A) raziskave površinskih voda obsegajo študije splošne evtrofikacije voda, s poudarkom na razrasti (cvetenju) cijanobakterij in njihovih učinkih na biodiverziteto. Usmerjene so na raziskave vpliva cikličnih peptidov na fotosintetski aparat različnih fitoplanktonskih organizmov in vitro ter proučevanje vplivov mikrocistinov na prevlado toksičnih cianobakterij v evtrofnih vodnih telesih. Pri našem delu ugotavljamo katere fitoplanktonske vrste so najbolj občutljive na prisotnost cikličnih peptidov v vodnem okolju in zato izključene iz vodnega telesa.
B) ) raziskave vpliva bioloških toksinov, kot so mikrocistini, kakor tudi nekaterih drugih toksinov v okolju na celični genski ustroj, predvsem na rušenje ravnotežja med poškodbami DNA in njihovim popravljanjem ter morebitno mutageno delovanje toksinov, kar lahko vodi k iniciaciji in promociji raka. Raziskujemo akutne in dolgodobne toksične učinke na sesalske celice (CHO), in človeške jetrne celice (HepG2). Raziskujemo tudi mehanizme genotoksičnega delovanja nekaterih prehranskih karcinogenov, kot so heterociklični amini in specifičnih najpogostejših onesnaževalcev okolja, n.pr. kadmija ter njihovih kombinacij. Na podoben način proučujemo tudi mehanizme delovanja potencialnih rastlinskih antimutagenov (n.pr. učinkovin hmelja ).
C) V sklopu kancerogeneze proučujemo mehanizme prehoda transformirane celice v rakavo celico, s poudarkom na študiju apoptoze, invazije in metastaziranja. V proučevanju spremenjenega celičnega signaliziranja raziskujemo proteolizno signaliziranje in proučujemo predvsem sistem cisteinskih proteinaz in njihovih inhibitorjev, katerih ravnotežje je v napredovanju raka porušeno, tako v tumorski celici, kakor tudi v tumorskem mikro-okolju. Proučujemo in vitro celični sistem raka dojke in gliomov, slednje zajema tudi klinične študije.
Prepoznavanje in razumevanje opisanih pojavov (A) na celičnem in molekularnem nivoju je pomembno za zdravljenje vodnega okolja in za izboljšanje sistemov detekcije in določevanja učinkov bioloških strupov na molekularnem nivoju. Uporabnost teh raziskav je v razumevanju delovanja in praktični uporabi antimutagenih snovi naravnega izvora v preventivi raka (B). Poznavanje mehanizmov poškodb dednine in celične smrti vodi k preskušanju delovanja novih zdravil za zdravljenje raka (C). Spoznavanje spremenjenih poti proteoliznega signaliziranja je potencialnega pomena za razvoj novih diagnostičnih in prognostičnih parametrov
Pomen za razvoj znanosti
Prednost in znanstvena izvirnost tega programa je v edinstveni interdisciplinarnosti skupine, ki omogoča povezavo med okoljem in razvojem (rakavih) bolezni. Z raziskavami celičnih in molekularnih mehanizmov z najsodobnejšimi metodami genske in sistemske biologije ugotavljamo povezanost med naravnimi okoljskimi strupi (ekotoksini), prehranskimi karcinogeni (heterociklični amini) in umetnimi onesnaževalci (pesticidi, težke kovine, itd) na človeški genski material, katerega poškodbe so vzrok vrste bolezni, vključno z rakavimi obolenji. Razvijamo nove metodologije detekcijo karcinogenov ter iščemo nove trače in naravne učinkovine za preprečevanje in zaviranje nastanka raka. Posebno pozornost posvečamo proučevanju razvoja možganskih tumorjev, tudi s stališča možnega zdravljenja z naravnimi učinkovinami, v zadnjem obdobju tudi mehanizme celične terapije. Danes vemo, da imajo ciklični cianopeptidi pomembne biološke aktivnosti, zato o njih ni mogoče več govoriti kot o ne-toksičnih cikličnih peptidih. Odkrivanje njihovega biološkega delovanja na različne organizme v ekosistemu bo dalo bolj realno osnovo za oceno nevarnosti cianobakterijskega cvetenja. Naša novo predlagana teorija o endogenih sprožilcih razpada cianobakterijskega cveta ponuja razlago tega nevarnega pojava in možnosti napovedi propada cveta, kar je pomembno za zaščito zdravja ljudi in okolja. Ciklični peptidi lahko pripomorejo k razvoju novih metod za študij naravnih procesov v raznih organizmih ter so potencialno uporabni v medicini. Toksikogenomske raziskave nudijo nova spoznanja o molekularnih mehanizmih karcinogenega delovanja genotoksičnih snovi in najbolj pogostih karcinogenih in na drugi strani o antigenotoksičnih učinkih drugih sestavin hrane. Z uporabo predlaganih bioinformatskih pristopov in modernih tehnik analize izražanja genov bomo lahko identificirali specifične molekularne tarče teh učinkov. Zaradi sodobnih teženj izogibanja poskusom na živalih v toksikologiji, obenem razvijamo tudi celične in molekularne metode uporabne za detekcijo potencialne karcinogenosti velikega števila kemikalij . Usmerjamo se na raziskave snovi (prehranski karcinogeni, pesticidi, kovine, naravni toksini), ki predstavljajo največja tveganja za zdravje okolja in ljudi ter novo nastajajoča onesnažila (nanodelci, ostanki zdravil in kozmetičnih sestavin v okolju) . Dolgodobna izpostavljenost subletalnim dozam ne le toksičnih, ampak tudi domnevno ne-toksičnih substanc iz našega okolja lahko vodi v nastanek raka. Ker je karcinogeneza dolgotrajen proces, ki vključujejo aktivacijo vrste proteaz, inhibitorjev in substratov, kar skupno imenujemo »cancerdegradom«, je poznavanje te mreže dogodkov nujno potrebno za boljše razumevanje posameznih procesov, ki vodijo do razvoja raka. Čeprav so inhibitorji teh proteaz primerni kandidati v protirakavi strategiji, do sedaj opravljeni klinične študije s proteaznimi inhibitorji niso bili uspešni in so jasno pokazali, da lahko prezgodnja aplikacija naredi več škode kot koristi. Zatorej je nujno boljše razumevanje proteolizne kompleksnosti v tumorjih in predlagan program bo prispevala k osnovnim relevantnim spoznanjem na tem področju. Poleg tega je del programa usmerjen v popolnoma novo področje, v regulacijo proteolize matičnih celic. Slednje igrajo pomembno vlogo tako v karcinogenezi kot tudi v zdravljenju raka s vnosom terapevtskih matičnih celic, zato so temeljne raziskave predpodogoj za njihovo klinično uporabo.
Pomen za razvoj Slovenije
Čista in neonesnažena pitna voda postaja vedno bolj pomembna tako lokalno kot globalno. V tem programu smo onesnaženje vodnih virov proučevali z dveh aspektov: s študijem cianobakterijskega cvetenja in posledično sprostitev naravnih toksinov pri razpadu smo ugotavljali kako močno to vpliva na biodiverziteto in poruši naravno ravnotežje v vodah. Zavedanje o potencialno nevarnih snoveh v okolju bo vplivalo na zavest javnosti in vodilo k trajnejšemu upravljanju z naravnimi viri, kar ima ne le velik ekonomski vpliv, ampak tudi posredni vpliv na klimatske spremembe. Drugi, praktični aspekt pa je razvoj vrste toksikoloških testov za proučevanje toksikoloških in genotoksikoloških lastnosti kemikalij in proizvodov kot tudi njihovo uporabo za učinkovitejši sistem monitoringa voda, predvsem glede vnosa antropogenih genotoksičnih substanc z dolgodobnim, subletalnim delovanjem. Prisotnost genotoskičnih onesnaževalcev v površinskih in pitnih vodah je še posebno zaskrbljujoča za zdravje ljudi. Naša skupina izvaja številne uporabne projekte, ki so usmerjeni v proučevanje toksikoloških lastnosti voda, ki omogočajo oceno kvalitete vodnih teles v Sloveniji, identifikacijo virov vodnega onesnaževanja in klasifikacijo površinskih voda v kvalitetne razrede. V okviru tega programa smo že razvili in predlagali izvajanje neinvazivnih metod sledenja onesnaženja vodnih virov in mešanja površinskih in podzemnih voda. Le tako bomo lahko sledili in uvajali Evropski program kemijske varnosti REACH in Evropsko vodno direktivo, katere cilj je doseganje dobrega statusa vseh voda do leta 2015. Rezultati predlaganih raziskav bodo dali podatke o “toksikološkemu statusu” voda, ki so skupaj s kemijskimi analitskimi podatki potrebni za načrtovanje in uvedbo ukrepov za uspešno izboljšanje in ohranjanje kvalitete sladkih voda v Sloveniji. Tretjič,zaradi povečanega onesnaženja okolja in voda narašča pojavnost rakavih obolenj v Sloveniji in globalno. Zaskrbljujoč je porast pojavnosti možganskih tumorjev, posebno glioblastomov med mlajšo generacijo, saj ti pacienti, kljub novim načinom zdravljenja, povprečno ne preživijo enega leta. V raziskavah tega programa smo odkrili nove vire naravnih (cianobakterije, izvlečki hmelja) aktivnih snovi in sintetične proteinazne inhibitorje s proti-invazivnim in pro-apoptotskim delovanjem ter ugotovili, da lahko delujejo sinergistično s kemotrapevtiki za zdravljenje glioblastomov. V tem delu programa smo povezani z Oddelkom za nevrokirurgijo Univerzitetnega kliničnega centra (UKC). Novi vektorji za vnos teh snovi v zdravljenju teh tumorjev so tudi matične celice, si se že uporabljajo za zdravljenje nekaterih bolezni. V Sloveniji smo se povezali s firmo Educell d.o.o. v razvojne raziskave in smo pobudniki ustanovitve Center za raziskave in uporabo matičnih celic skupaj z Zavodom za transfuzijsko medicino in z vsemi drugimi ustanovami, ki delujejo pri nas na tem področju. Ne nazadnje se na vseh omenjenih področjih tesno povezujemo tudi s priznanimi mednarodnimi raziskovalnimi institucijami v svetovnem merilu
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
