Projekti / Programi
Načrtovanje in predklinični razvoj novih zdravilnih učinkovin
01. julij 2006
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
Raziskovalci (19)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0258 |
Lek farmacevtska družba d.d. |
Ljubljana |
1732811 |
8.033 |
Povzetek
Raziskovalna skupina v okviru raziskovalnega programa Načrtovanje in predklinični razvoj novih zdravilnih učinkovin deluje na področju odkrivanja novih zdravilnih učinkovin z uporabo modernih tehnologij in principov. V raziskovalnem procesu identificiramo spojino vodnico na osnovi delovanja na biološko pomembno tarčo, ki je ključna za bolezensko stanje. Ta proces sestavljajo moderne tehnologije kot so strukturno - podprto računalniško načrtovanje, avtomatizirana paralelna sinteza in rešetanje, farmakokinetsko profiliranje in klasične metode farmacevtske kemije, biokemije in farmakologije in toksikologije. Spojino vodnico nato v več zaporednih ciklih optimiziramo do konca predkliničnih raziskav, pri čemer je cilj razviti učinkovino v kandidata za klinični razvoj.
Značilno za naš pristop je, da prične načrtovanje s pristopi molekularnega modeliranja in virtualnega rešetanja baz znanih spojin na osnovi znane strukture encima, ki je validirana tarča biološkega procesa. Druga komplementarna pot je rešetanje baze ligandov na vezavo na protein v raztopini z eksperimentalnimi NMR spektroskopskimi pristopi in vezavo na imobiliziran encim z metodo površinske plazmonske resonance. Na osnovi strukture kompleksa spojine vodnice z encimom, ki jo bomo določali s proteinsko kristalografijo, ali spektroskopsko v raztopini z vezavo na izotopsko označeni protein, bo možno ovrednotiti interakcije med ligandom in encimom z metodami kvantne kemije in z metodami, ki uporabljajo potencialno polje sil (molekulska dinamika, Monte Carlo). Na ta način pridobljeni ključni podatki omogočajo v novem ciklusu načrtovanje - sinteza - testiranje - struktura kompleksa izboljšanje učinkovitosti in selektivnosti inhibitorjev.
Osnovno področje naših raziskav so antimikrobne učinkovine (inhibitorji Mur sintetaz, beta laktamaz) in kardiovaskularne učinkovine (inhibitorji sterolne reduktaze). Cilj je razvoj nizkomolekularnega, učinkovitega, selektivnega inhibitorja za specifične validirane encimske tarče, ki bo imel tudi ustrezne fizikalno kemijske lastnosti za prehod na mesto delovanja in zanemarljivo toksičnost.
Inhibitorji Mur ligaz zavirajo proces sinteze linearnega pentapeptida X-(gama)-D-Glu-(gama)-D-Ala-D-Ala, kjer je X L-Ala, L-Ser ali Gly, (gama) pa diaminska kislina (meso ali LL-diaminopimelat, L-Lys, L-Orn, meso-lantionin , LL- diaminobutirat...) ali L-homoserin, ki je topni prekurzor bakteriskega peptidoglikana. Ker je reakcijski mehanizem te skupine encimov Mur A do Mur F podoben (temelji na tetraedrskem intermediatu) in imajo encimi tudi podobno, s proteinsko kristalografijo že določeno tridomensko strukturo, v eukariontskih organizmih pa jih ne najdemo, predstavljajo Mur ligaze zelo primerno tarčo za razvoj novih antimikrobnih učinkovin. V preliminarnih raziskavah smo uspeli odkriti več strukturnih razredov učinkovitih inhibitorjev, ki predstavljajo spojine vodnice za nadaljnji razvoj.
Beta laktamski antibiotiki zavzemajo okoli 60% svetovnega trga antibiotikov. Siroka uporaba in prevec liberalno predpisovanje sta povzrocila rezistenco, tako pri ljudeh kot pri zivalih. Ekspresija beta laktamaz v patogenih bakterijah je najbolj pogosta oblika rezistence na beta laktamske antibiotike. Zato je potrebno in ekonomsko zanimivo razvijati nove ucinkovine, ki bi nadomestile sedanje inhibitorje. Le-ti zavirajo predvsem laktamaze razred A, na trgu pa ni nobenega inhibitorja laktamaz razreda C. S pristopom racionalnega nacrtovanja smo dobili obetavno spojino vodnico - triciklicni karbapenemski inhibitor, ki je v predklinični fazi razvoja.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru programske skupine smo objavili serijo člankov v vrhunskih revijah in prijavili več originalnih novih patentnih prijav.
Pomen za razvoj Slovenije
V okviru farmacevtske družbe Lek smo postavili temelje za raziskovalno dejavnost na področju zdravil, ki se nadaljuje na različnih področjih. Za Slovenijo je pomembno, da ima raziskovalne skupine v industriji in ključnega pomena je vpetost v slovenski raziskovalni prostor in povezovanje z akademsko sfero. Vpeljali smo nova raziskovalna področja, ki jih prej v Sloveniji ni bilo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
