Projekti / Programi
Načrtovanje in predklinični razvoj novih zdravilnih učinkovin
01. januar 2014
- 31. december 2017
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| 1.04.04 |
Naravoslovje |
Kemija |
Organska kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| P000 |
Naravoslovno-matematične vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
Raziskovalci (25)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0258 |
Lek farmacevtska družba d.d. |
Ljubljana |
1732811 |
8.436 |
Povzetek
Rakava obolenja predstavljajo trenutno poleg bolezni srca in ožilja glavni vzrok smrtnosti v razvitem svetu. Večino rakavih obolenj je danes mogoče zdraviti, številne tudi popolnoma pozdraviti, če se le zdravljenje prične pravočasno. Kljub razpoložljivosti bioloških zdravil je zdravljenje raka še vedno povezano z zelo agresivnimi metodami, saj se poleg operativnega odstranjevanja še vedno v večini primerov ni mogoče izogniti kemoterapiji, tako zaradi cene bioloških zdravil kot tudi boljše učinkovitosti kombinirane terapije.
Posledično v zadnjem času v svetu potekajo zelo intenzivne raziskave na področju združevanja komponent bioloških zdravil in toksinov (kemoterapevtikov) v eno molekulo, t.i. konjugate monoklonskih teles s citotoksičnimi učinkovinami (angl. Antibody-Drug Conjugates oz. krajše ADC), katerih cilj je pripraviti učinkovino, ki je sposobna ciljane dostave v rakava tkiva, torej gre za molekule sposobne ciljane kemoterapije za bistveno bolj selektivno delovanje. Kljub nedavnim FDA odobritvam prvih tovrstnih zdravil potekajo zelo intenzivne raziskave na tem področju, usmerjene na različne tipe rakavih obolenj, kot tudi na pripravo molekul z izboljšano specifiko, tako na podlagi monoklonskega protitelesa, kot tudi uporabi ustreznih povezovalnih členov za povezavo toksina na protitelo. Eden od večjih izzivov priprave konjugatov protiteles s toksini je nespecifičnost vezave toksina na protitelo, kar rezultira v heterogenost produkta, ki je velik izziv za analitsko karakterizacijo. V okviru predlaganega programa nameravamo pokriti vse aspekte razvoja, tako pripravo konjugatov, njihovo fizikalno kemijsko karakterizacijo, kot tudi nekatere biološke efekte (vezava na receptor, obnašanje v modelih in vivo). Pripravljene konjugate bomo karakterizirali s širokim spektrom analitskih metod, večji del bo potrebno zaradi specifike konjugatov protiteles s toksini razviti prav za namene njihove karakterizacije, saj se njihovo obnašanje pri različnih analitskih metodah bistveno razlikuje od obnašanja samega protitelesa.
Poleg priprave in karakterizacije konjugatov bo eden izmed ciljev programa tudi razvoj lastnega postopka sinteze za pripravo izbranega toksina in njegovih derivatov, z daljnoročnim ciljem razširiti tudi naš nabor potencialno zanimivih toksinov, vzpostaviti postopke za njihovo sintezo ter postaviti širok nabor analitskih metod za karakterizacijo toksinov in povezovalnih členov, saj sta tako toksin kot tudi povezovalni člen ključna elementa, vsaj tako pomembna za učinkovitost končnega konjugata kot specifičnost nosilnega protitelesa.
Na podlagi že znanih podatkov o pripravi in delovanju ter pomanjkljivostih ADCjev, je cilj predlaganega programa postaviti platformo za razvoj, karakterizacijo in pripravo ADCjev v Leku za potrebe kasnejšega razvoja biološko podobnih zdravil, izboljšanih variant (t.i. biobetter oblik), kot tudi originatorskih molekul za širšo skupino Novartis.
Pomen za razvoj znanosti
Kljub temu, da je mnoga rakava obolenja danes že mogoče pozdraviti, rak še vedno prednjači kot vzrok smrti v razvitem svetu. Učinkovito zdravljenje raka vsebuje zelo agresivne metode, ki povzročajo mnoge stranske učinke. Konjugati protiteles predstavljajo upanje za zdravljenje rakavih obolenj z bistveno manj stranskimi učinki kot ga poznamo danes. Uspešna izvedba predlaganega programa pomeni postavitev znanstvene in tehnološke platforme za pripravo ADCjev za zdravljenje raka, ki lahko služil tako za pripravo biološko podobnih, kot tudi izboljšanih biološko podobnih (t.i. biobetter) ter inovatorskih molekul, ki bodo pomemben prispevek k razvoju znanosti na področju zdravljenja raka. Poleg različnih molekul smo in bomo razvijali procese z vgrajevanjem najnovejših dognanj inženirske stroke in analitike, s čimer bomo pomembno prispevali k razvoju inženirskih in analitskih znanosti tako v Sloveniji, kot tudi v svetovnem merilu. Tematika sinteze ADCjev je kljub nekajletnemu intenzivnemu raziskovalno-razvojnem delu še vedno precej nerazvita in nudi številne možnosti za izboljšave znanih molekul za bolj tarčno delovanje. Zato je razvoj v zadnjih letih usmerjen v pripravo konjugatov z izboljšanimi lastnostmi s fokusom na optimizaciji povezovalnih členov in bolj definirano sestavo, t.j. v iskanje in optimizacijo alternativnih procesov konjugacije, kjer vidimo prostor za svoj inovativen prispevek, ki bi lahko rezultiral v lastno patentno zaščiteno platformo. Tematika je tudi v skladu z razvojno politiko države, saj je področje zdravja ena od prioritetnih tematik. Zanesljivo lahko trdimo, da so produkti predlaganih raziskav zanimivi in ključni na področju biomedicine, pridobljeno znanje pa aktualno v svetovnem merilu.
Pomen za razvoj Slovenije
Neposredni pomen programa za gospodarstvo in družbo Ohranitev raziskovalno razvojnih kapacitet v farmacevtski industriji je nacionalna prioriteta, zabeležena v vseh strateških dokumentih RS. Farmacevtska industrija je v Sloveniji tradicionalno ena najbolj tehnološko razvitih in družbeno ekonomsko pomembnih. Farmacevtska družba Lek je prepoznala potencialno dodano vrednost raziskav na področju zdravil za zdravljenje raka in je del sredstev, ki jih namenja raziskovalno-razvojni dejavnosti, usmerila v raziskave, vezane na postavljanje novih platform za razvoj tovrstnih zdravilnih učinkovin, kot tudi njihov konkreten razvoj. Uspešna postavitev znanstvene in tehnološke platforme za pripravo ADCjev za zdravljenje raka podpira intenziviranje raziskav in nadaljnjo krepitev vrhunskega industrijskega raziskovanja v Leku. Vse to pa ključno prispeva k utrditvi vloge našega centra za razvoj in proizvodnjo biofarmacevtikov znotraj Sandoza/Novartisa, kar prinaša dolgoročno konkurenčno prednost in zagotovitev visoko tehnoloških delovnih mest v Sloveniji. To je za Slovenijo še posebej pomembno, saj zaostajamo na področju visoko tehnoloških podjetij z lastnimi raziskavami za bolj razvitimi državami. Vzpostavljena platforma lahko v prihodnosti pripelje k odkritju izboljšanih oblik ADC, s čimer bi uspeli v Sloveniji razviti izvirno zdravilo. Glede na vedno večji pomen zdravljenja raka bi bil to izjemen moralni in materialni uspeh. Ker so Lekove raziskave ciljno usmerjene in podprte z mednarodnim sodelovanjem, so možnosti uspešnega zaključka razvoja takšne izboljšane učinkovine vsaj do stopnje kliničnega kandidata realne. Z vidika vpetosti predlaganih raziskav v trende svetovne farmacije je to področje izrazito obarvano s partnerskim sodelovanjem farmacevtskih multinacionalk z intenzivno inovativnimi skupinami (akademskimi in manjšimi biotehnološkimi podjetji). Pomen za razvoj stroke in inženirske prakse Raziskovalni program znotraj industrije je garancija za razvoj aplikativne znanosti, ki predstavlja povečanje zaposljivosti vrhunskih domačih raziskovalcev in s tem povečuje smiselnost financiranja podiplomskega študija. Hkrati predstavlja gonilno silo za vzpostavitev novih konzorcijev med akademskimi inštitucijami in industrijo, kar se je že pokazalo v dosedanjem delu. Poleg tega so pridobljena funkcionalna znanja, perspektiva tudi za ustanovitev visokotehnoloških samostojnih podjetij. Nova znanja in uvedba novih raziskovalnih pristopov so pomembna za nadaljnji razvoj področja farmacije in biotehnologije v Sloveniji. Posredni pomen za družbo K utrjevanju nacionalne identitete je prispevalo objavljanje rezultatov v uglednih znanstvenih revijah in patentiranje. Hkrati so prizadevanja raziskovalne skupine na področju razvoja učinkovin za zdravljenje raka gotovo prispevala k mednarodnem ugledu in prepoznavnosti naših raziskovalcev.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
2016,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
2016,
zaključno poročilo
