Projekti / Programi
Načrtovanje in predklinični razvoj novih zdravilnih učinkovin
01. januar 2009
- 31. december 2013
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Raziskovalci (18)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0258 |
Lek farmacevtska družba d.d. |
Ljubljana |
1732811 |
8.438 |
Pomen za razvoj znanosti
Raziskave genoma in proteomika pospešeno razkrivajo molekularne osnove mnogih bolezni in posledično tudi nove kandidate za bodoče zdravilne učinkovine, ki so v veliki meri kompleksne biološke makromolekule. Čeprav je z njimi mogoče doseči odličen terapevtski učinek, njihova krhka in občutljiva struktura, ki v telesu vodi v zelo hitro odstranjevanje iz krvnega obtoka, zelo omejuje njihov način administracije. Kemijska modifikacija proteinov omogoča poleg povečanja biološke uporabnosti tudi izboljšanje lastnosti proteinskih molekul za manj pogosto administracijo in tudi dostavo preko alternativnih poti. Na področju raziskav za pripravo izboljšanih različic dolgo delujočega hG-CSF za zdravljenje nevtropenije smo razvili nove PEGilirane konjugate hG-CSF z izboljšanimi lastnostmi, ki lahko v prihodnosti prispevajo k razvoju boljših oblik zdravila (tudi v kombinaciji z našimi novimi biorazgradljivimi reagenti PEG). Akumulacija dolgih nerazgradljivih verig PEG je prepoznana kot ena ključnih slabosti tehnologije PEGilacije, zato predstavljajo biorazgradljivi reagenti PEG pomemben razvojni korak k izboljšani varnosti PEGiliranih bioloških zdravil, saj bi dovoljevali uporabo višjih odmerkov in uporabo za zdravljenje kroničnih bolezni, kjer je uporaba PEGiliranih proteinov zaenkrat zelo omejena. Ker PEGilacija proteinov vodi do znižanja biološke aktivnosti proteinskih molekul in vitro, jo je mogoče uporabiti tudi za znižanje morebitne toksičnosti molekul. Na primeru molekule TNF-alfa, ki je ena naših ključnih modelnih molekul, smo skušali uporabiti in pokazati vse prednosti PEGilacije, od podaljšanja razpolovnega časa do zmanjšanja sistemske toksičnosti molekule ob ohranjeni delni biološki aktivnosti proteina, s čimer smo pripravili PEGilirane analoge TNF, ki kažejo potencial za uporabo v sistemski terapiji raka in predstavljajo dobro osnovo za nadaljnje raziskave in razvoj na tem znanstvenem področju. Z izničenjem biološke aktivnosti TNF z modifikacijo proteina smo uspeli pripraviti tudi potencialne inhibitorje nativnega TNF za zdravljenje bolezni kot so revmatoidni artritis, Crohnova bolezen in psoriaza, za katere pričakujemo, da bodo izkazovali manj stranskih učinkov kot jih izkazujejo trenutno dostopni terapevtiki z antiTNF delovanjem. Z našim pristopom in rezultati programa smo pokazali širšo uporabnost tehnologije PEGilacije, ki ni omejena zgolj na podaljšanje razpolovnega časa proteinov v telesu. Zaradi relativno nestabilne narave proteinov in peptidov, nizke absorpcije iz GIT zaradi njihovih strukturnih lastnosti, ter velikosti in hidrofilnosti molekul , ki ovirajo prehod preko črevesnega epitelija, se tovrstna zdravila odmerjajo na invaziven, pacientom neprijazen način z injiciranjem. Kljub temu, da se na področju peroralne dostave proteinov izvajajo številne raziskave in da je to nedvoumna nepokrita medicinska potreba, biološko zdravilo v takšni obliki pacientom še ni na voljo. Čeprav je nekaj molekul v različnih fazah kliničnega testiranja, je to še vedno izredno velik izziv za znanost, ki bo pomenil pomemben preboj. Čeprav se zdi ekonomsko vzdržna peroralna dostava proteinov pri trenutni ceni bioloških zdravil še zelo oddaljen cilj, smo z našimi raziskavami v zadnjih letih uspeli pokazati, da zaščita proteina v nanodelcih, konjugacija za povečano prehajanje preko mukoznih površin in pospešena gastrointestinalna absorpcija omogočajo zvišanje biološke uporabnosti proteinov. Omenjeni rezultati pomenijo pomemben doprinos k znanosti na področju razvoja pacientom prijaznejših dostavnih sistemov za biološka zdravila.
Pomen za razvoj Slovenije
Neposredni pomen programa za gospodarstvo in družbo Ohranitev raziskovalno razvojnih kapacitet v farmacevtski industriji je nacionalna prioriteta, zabeležena v vseh strateških dokumentih RS. Farmacevtska industrija je v Sloveniji tradicionalno ena najbolj tehnološko razvitih in družbeno ekonomsko pomembnih, kar dokazuje tudi v teh kriznih časih. Farmacevtska družba Lek je prepoznala potencialno dodano vrednost raziskav na področju zdravil za zdravljenje raka in je del sredstev, ki jih namenja raziskovalno-razvojni dejavnosti, usmerila v raziskave, vezane na postavljanje novih platform za razvoj tovrstnih zdravilnih učinkovin, kot tudi njihov konkreten razvoj. Uspešna izvedba programa za nas pomeni vzpostavitev kompleksne znanstvene in tehnološke platforme za pripravo proteinskih zdravilnih učinkovin s pomočjo tehnologije post-produkcijske modifikacije (tako za pripravo konjugatov z različnimi polimeri kot tudi njihovo analitsko karakterizacijo) ter intenziviranje raziskav in nadaljnjo krepitev vrhunskega industrijskega raziskovanja v Leku. Vse to pa ključno prispeva k utrditvi vloge našega centra za razvoj in proizvodnjo bioloških zdravil znotraj Sandoza/Novartisa, kar prinaša dolgoročno konkurenčno prednost in zagotovitev visoko tehnoloških delovnih mest v Sloveniji. To je za Slovenijo še posebej pomembno, saj zaostajamo na področju visoko tehnoloških podjetij z lastnimi raziskavami za bolj razvitimi državami. Realizacija programa v obdobju 2009-2013 predstavlja odlično osnovo za odobreno nadaljevanje programa v nove molekule, konjugate protiteles s toksini za ciljano terapijo raka (ADC). V primeru, da nas raziskave podprte tudi z odobrenim nadaljevanjem predlaganega programa pripeljejo k odkritju izboljšanih novih oblik ADC-jev, bi s tem uspeli dati Sloveniji izvirno zdravilo. Glede na vedno večji pomen zdravljenja raka bi bil to izjemen raziskovalni, moralni in materialni uspeh. Ker so Lekove raziskave ciljno usmerjene in podprte z mednarodnim sodelovanjem, so možnosti uspešnega zaključka razvoja takšne izboljšane učinkovine vsaj do stopnje kliničnega kandidata realne. Z vidika vpetosti predlaganih raziskav v trende svetovne farmacije pa je to področje izrazito obarvano s partnerskim sodelovanjem farmacevtskih multinacionalk z intenzivno inovativnimi skupinami (akademskimi in manjšimi biotehnološkimi podjetji). Pomen za razvoj stroke in inženirske prakse Raziskovalni program znotraj industrije je garancija za razvoj aplikativne znanosti, ki predstavlja povečanje zaposljivosti vrhunskih domačih raziskovalcev in s tem povečuje smiselnost financiranja podiplomskega študija. Hkrati predstavlja gonilno silo za vzpostavitev novih konzorcijev med akademskimi inštitucijami in industrijo, kar se je vseskozi odražalo v našem dosedanjem delu. Poleg tega bodo funkcionalna znanja, ki smo oz. jih bomo z delom na programu razvijali, v perspektivi lahko omogočila tudi ustanovitev visokotehnoloških samostojnih podjetij. Nova znanja in uvedba novih raziskovalnih tehnologij in pristopov so pomembna za nadaljnji razvoj področja farmacije in biotehnologije v Sloveniji. Posredni pomen za družbo K utrjevanju nacionalne identitete bo prispevalo objavljanje rezultatov v uglednih znanstvenih revijah in patentiranje. Hkrati bodo prizadevanja raziskovalne skupine na področju razvoja učinkovin za zdravljenje raka gotovo prispevala k mednarodnem ugledu in prepoznavnosti naših raziskovalcev.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
