Projekti / Programi
Vpliv citrulinacije na razgradnjo proteinov zunajcikličnega matriksa s cisteinskimi in metaloproteazami v artritičnih sklepih
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
artritis, proteaze, katepsini, metaloproteaze, citrulinacija, proteomika, aktivnostne sonde, chemogenomics
Raziskovalci (8)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
23573 |
dr. Dejan Caglič |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2008 - 2009 |
53 |
| 2. |
18801 |
dr. Marko Fonović |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2007 - 2009 |
187 |
| 3. |
25642 |
dr. Urška Požgan |
Farmacija |
Mladi raziskovalec |
2007 - 2009 |
24 |
| 4. |
19366 |
dr. Aleš Premzl |
Farmacija |
Raziskovalec |
2007 |
81 |
| 5. |
21560 |
dr. Urška Repnik |
Mikrobiologija in imunologija |
Raziskovalec |
2008 - 2009 |
149 |
| 6. |
16411 |
dr. Jerica Rozman Pungerčar |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2007 |
61 |
| 7. |
23524 |
dr. Rihard Trebše |
Nevrobiologija |
Raziskovalec |
2007 - 2009 |
427 |
| 8. |
07561 |
dr. Boris Turk |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2007 - 2009 |
1.037 |
Organizacije (2)
Povzetek
Domneva se, da je citrulinacija ključnega pomena za nastanek in razvoj revmatoidnega artritisa. Citrulinirani proteini, na katere ne obstaja imunska toleranca, lahko izzovejo avtoimunski odziv ter hkrati postanejo bolj dovzetni za proteolizno razgradnjo. Za napredovanje revmatoidnega artritisa je zelo pomembna transformacija fibroblastov v sinovialni membrani, ki postanejo invazivni ne glede na stimulacijo z makrofagi. Zato z inhibicijo izključno vnetnih dejavnikov ne moremo preprečiti nadaljnjih poškodb sklepa. Poglavitna cilja predlaganega projekta sta študij vpliva citrulinacije proteinov zunajceličnega matriksa na razgradnjo tkiva in identifikacija za razgradnjo odgovornih proteaz. V predlaganem projektu bomo identificirali citrulinirane proteine v kliničnih vzorcih artritičnih bolnikov, ovrednotili in vitro razgradnjo citruliniranih proteinov z različnimi proteazami in raziskali vlogo lizosomskih cisteinskih proteaz (katepsinov B, K, L, S) in metaloproteaz (MMP-1, -3 in -13) pri invazivnosti sinovialnih fibroblastov skozi matriks citruliniranih proteinov.
Pomen za razvoj znanosti
Glavni namen temeljnega raziskovalnega projekta je bila pojasnitev vloge cisteinskih proteaz in metaloproteaz pri različnih sklepnih obolenjih. Tako je predlagani projekt prinesel nov pogled na razumevanje fiziološke volge lizosomskih cisteinskih katepsinov pri razgradnji sklepnega hrustanca in kostnine, ki so jo v preteklosti pripisovali predvsem nevtralnim metaloproteazam zunajceličnega matriksa. Dobljeni rezultati tako prispevajo k razumevanju sklepnih obolenj tako z vidika biomedicinskih kot tudi medicinskih znanosti. Dolgoročni cilj temeljnega raziskovalnega projekta še vedno ostaja in sicer gre za uporabo pridobljenega znanja in metodologije tudi v drugih sistemih z namenom ovrednotenja cisteinskih katepsinov in metaloproteaz zunajceličnega matriksa kot možnih tarč za zdravljenje sklepnih obolenj, kot sta revmatoidni artritis in osteoartroza. So pa rezultati tudi delno nadaljevanje raziskav vloge cisteinskih proteaz katepsinov pri vnetju. Rezultati prej omenjenih raziskav so namreč v veliki meri prispevali k boljšemu razumevanju aktivacije cisteinskih katepsinov pod pogoji, ki posnamejo fiziološke zunajcelične razmere.
Dodatno pa je predlagani projekt nadgradil sedanje raziskave na področju celične in molekularne biologije na Odseku za biokemijo in molekularno in strukturno biologijo Instituta Jožef Stefan in odprl novo področje raziskovalne dejavnosti OB Valdoltra, ki se med potekom projekta prijelo in razširilo in doseglo prve uspehe.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskave v sklopu projekta so sicer bile pretežno bazične raziskave, vendar imajo tudi uporabno komponento, zaradi česar jih lahko upravičeno uvrstimo med strateške bazične raziskave. Tako so člani skupine intenzivno sodelovali s slovensko industrijo že v preteklem obdobju (Lek, Krka), kar se odraža v velikem številu realiziranih pogodb in obenem nakazuje možnosti za prihodnost.
Proteaze namreč neposredno sodelujejo pri nastanku in razvoju sklepnih obolenj in zato predstavljajo eno glavnih tarč za načrtovanje novih terapevtskih učinkovin. Prav tako predstavljajo eno najbolj obetajočih področij raziskav, ki so usmerjene v razumevanje bolezni, pri čemer sodeluje tudi farmacevtska industrija. Pojasnitev njihove vloge pri invazivnosti sinovijskih fibroblastov tako predstavlja pomemben prispevek k biomedicinskim znanostim in ima velik pomen v farmacevtski industriji pri identifikaciji novih tarč. Tehnike, ki so bile vpeljane in optimizirane v okviru temeljnega raziskovalnega projekta, predstavljajo dragoceno orodje za vrednotenje terapevtskih učinkovin na predklinični stopnji. Prenos znanja ter sodelovanje s farmacevtskimi podjetji pa je predstavljal enega od dolgoročnih ciljev projekta. Nenazadnje pa so dobljeni rezultati velikega pomena tudi za specialiste revmatologe in ortopede v smislu razumevanja razvoja sklepnih obolenj in uporabe možnih terapij. Raziskovalni projekt je bil prvi v nizu, ki je pomembno razpršil raziskovalni portfelj sodelujoče ortopedske ustanove, ki je s tem razširila področje znanstvenega delovanja od pretežnega raziskovanja vplivov in uspešnosti kirurškega rekonstrukcijskega reševanja končnih posledic sprememb encimskega okolja sklepnih tkiv pri OA in RA k bazičnim raziskavam in dosegla tudi na teh področjih prve uspehe. S tem je predstavljal tudi osnovo za različne vrste sodelovanja s podobnimi bazičnimi projekti, ki so in še potekajo v Sloveniji, okrepil pa je tudi sodelovanje s pomembnimi inštitucijami v tujini, predvsem na Finskem (Y Konttinen). Razumevanje molekularnih vidikov najpogostejših ortopedskih obolenj in sodelovanje pri bazičnih raziskavah na teh področjih je dvignilo ugled sodelujoče ustanove, njeno mednarodno prepoznavnost in tudi njen vpliv v lokalnem okolju.
Raziskovalno delo na projektu in v raziskovalni skupini pa obenem nudi izredne možnosti za študente, da se seznanijo z najnovejšimi tehnikami in področji, kot npr. proteomiko (trenutno postavljamo na IJS sodoben proteomski laboratorij) in kemogenomiko (skupaj z Evropskimi in drugimi tujimi partnerji). Obe polji imata namreč zelo visoko mednarodno prioriteto, ker sta izrednega pomena za identifikacijo in validacijo tarč pri razvoju novih zdravil. Poleg tega pa so člani skupine, še posebej vodja projekta, dosegli široko mednarodno priznanje, kar se odraža v številnih povabilih za predavanja na mednarodnih simpozijih in tujih univerzah, vključitvi v delovna telesa različnih mednarodnih organizacij, članstvu v uredniških odborih revij, velikem številu citatov, vabljenih člankih, delu v ocenjevalnih telesih, mednarodnih nagradah,…, kar je vse zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in s tem tudi za ohranitev narodne identitete.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
