Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Vpliv citrulinacije na razgradnjo proteinov zunajcikličnega matriksa s cisteinskimi in metaloproteazami v artritičnih sklepih

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
1.05.00  Naravoslovje  Biokemija in molekularna biologija   

Koda Veda Področje
B000  Biomedicinske vede   
Ključne besede
artritis, proteaze, katepsini, metaloproteaze, citrulinacija, proteomika, aktivnostne sonde, chemogenomics
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (8)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  23573  dr. Dejan Caglič  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2008 - 2009  53 
2.  18801  dr. Marko Fonović  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2007 - 2009  189 
3.  25642  dr. Urška Požgan  Farmacija  Mladi raziskovalec  2007 - 2009  24 
4.  19366  dr. Aleš Premzl  Farmacija  Raziskovalec  2007  81 
5.  21560  dr. Urška Repnik  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2008 - 2009  149 
6.  16411  dr. Jerica Rozman Pungerčar  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2007  61 
7.  23524  dr. Rihard Trebše  Nevrobiologija  Raziskovalec  2007 - 2009  439 
8.  07561  dr. Boris Turk  Biokemija in molekularna biologija  Vodja  2007 - 2009  1.038 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.855 
2.  0355  Ortopedska bolnišnica Valdoltra  Ankaran  5053765  2.428 
Povzetek
Domneva se, da je citrulinacija ključnega pomena za nastanek in razvoj revmatoidnega artritisa. Citrulinirani proteini, na katere ne obstaja imunska toleranca, lahko izzovejo avtoimunski odziv ter hkrati postanejo bolj dovzetni za proteolizno razgradnjo. Za napredovanje revmatoidnega artritisa je zelo pomembna transformacija fibroblastov v sinovialni membrani, ki postanejo invazivni ne glede na stimulacijo z makrofagi. Zato z inhibicijo izključno vnetnih dejavnikov ne moremo preprečiti nadaljnjih poškodb sklepa. Poglavitna cilja predlaganega projekta sta študij vpliva citrulinacije proteinov zunajceličnega matriksa na razgradnjo tkiva in identifikacija za razgradnjo odgovornih proteaz. V predlaganem projektu bomo identificirali citrulinirane proteine v kliničnih vzorcih artritičnih bolnikov, ovrednotili in vitro razgradnjo citruliniranih proteinov z različnimi proteazami in raziskali vlogo lizosomskih cisteinskih proteaz (katepsinov B, K, L, S) in metaloproteaz (MMP-1, -3 in -13) pri invazivnosti sinovialnih fibroblastov skozi matriks citruliniranih proteinov.
Pomen za razvoj znanosti
Glavni namen temeljnega raziskovalnega projekta je bila pojasnitev vloge cisteinskih proteaz in metaloproteaz pri različnih sklepnih obolenjih. Tako je predlagani projekt prinesel nov pogled na razumevanje fiziološke volge lizosomskih cisteinskih katepsinov pri razgradnji sklepnega hrustanca in kostnine, ki so jo v preteklosti pripisovali predvsem nevtralnim metaloproteazam zunajceličnega matriksa. Dobljeni rezultati tako prispevajo k razumevanju sklepnih obolenj tako z vidika biomedicinskih kot tudi medicinskih znanosti. Dolgoročni cilj temeljnega raziskovalnega projekta še vedno ostaja in sicer gre za uporabo pridobljenega znanja in metodologije tudi v drugih sistemih z namenom ovrednotenja cisteinskih katepsinov in metaloproteaz zunajceličnega matriksa kot možnih tarč za zdravljenje sklepnih obolenj, kot sta revmatoidni artritis in osteoartroza. So pa rezultati tudi delno nadaljevanje raziskav vloge cisteinskih proteaz katepsinov pri vnetju. Rezultati prej omenjenih raziskav so namreč v veliki meri prispevali k boljšemu razumevanju aktivacije cisteinskih katepsinov pod pogoji, ki posnamejo fiziološke zunajcelične razmere. Dodatno pa je predlagani projekt nadgradil sedanje raziskave na področju celične in molekularne biologije na Odseku za biokemijo in molekularno in strukturno biologijo Instituta Jožef Stefan in odprl novo področje raziskovalne dejavnosti OB Valdoltra, ki se med potekom projekta prijelo in razširilo in doseglo prve uspehe.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskave v sklopu projekta so sicer bile pretežno bazične raziskave, vendar imajo tudi uporabno komponento, zaradi česar jih lahko upravičeno uvrstimo med strateške bazične raziskave. Tako so člani skupine intenzivno sodelovali s slovensko industrijo že v preteklem obdobju (Lek, Krka), kar se odraža v velikem številu realiziranih pogodb in obenem nakazuje možnosti za prihodnost. Proteaze namreč neposredno sodelujejo pri nastanku in razvoju sklepnih obolenj in zato predstavljajo eno glavnih tarč za načrtovanje novih terapevtskih učinkovin. Prav tako predstavljajo eno najbolj obetajočih področij raziskav, ki so usmerjene v razumevanje bolezni, pri čemer sodeluje tudi farmacevtska industrija. Pojasnitev njihove vloge pri invazivnosti sinovijskih fibroblastov tako predstavlja pomemben prispevek k biomedicinskim znanostim in ima velik pomen v farmacevtski industriji pri identifikaciji novih tarč. Tehnike, ki so bile vpeljane in optimizirane v okviru temeljnega raziskovalnega projekta, predstavljajo dragoceno orodje za vrednotenje terapevtskih učinkovin na predklinični stopnji. Prenos znanja ter sodelovanje s farmacevtskimi podjetji pa je predstavljal enega od dolgoročnih ciljev projekta. Nenazadnje pa so dobljeni rezultati velikega pomena tudi za specialiste revmatologe in ortopede v smislu razumevanja razvoja sklepnih obolenj in uporabe možnih terapij. Raziskovalni projekt je bil prvi v nizu, ki je pomembno razpršil raziskovalni portfelj sodelujoče ortopedske ustanove, ki je s tem razširila področje znanstvenega delovanja od pretežnega raziskovanja vplivov in uspešnosti kirurškega rekonstrukcijskega reševanja končnih posledic sprememb encimskega okolja sklepnih tkiv pri OA in RA k bazičnim raziskavam in dosegla tudi na teh področjih prve uspehe. S tem je predstavljal tudi osnovo za različne vrste sodelovanja s podobnimi bazičnimi projekti, ki so in še potekajo v Sloveniji, okrepil pa je tudi sodelovanje s pomembnimi inštitucijami v tujini, predvsem na Finskem (Y Konttinen). Razumevanje molekularnih vidikov najpogostejših ortopedskih obolenj in sodelovanje pri bazičnih raziskavah na teh področjih je dvignilo ugled sodelujoče ustanove, njeno mednarodno prepoznavnost in tudi njen vpliv v lokalnem okolju. Raziskovalno delo na projektu in v raziskovalni skupini pa obenem nudi izredne možnosti za študente, da se seznanijo z najnovejšimi tehnikami in področji, kot npr. proteomiko (trenutno postavljamo na IJS sodoben proteomski laboratorij) in kemogenomiko (skupaj z Evropskimi in drugimi tujimi partnerji). Obe polji imata namreč zelo visoko mednarodno prioriteto, ker sta izrednega pomena za identifikacijo in validacijo tarč pri razvoju novih zdravil. Poleg tega pa so člani skupine, še posebej vodja projekta, dosegli široko mednarodno priznanje, kar se odraža v številnih povabilih za predavanja na mednarodnih simpozijih in tujih univerzah, vključitvi v delovna telesa različnih mednarodnih organizacij, članstvu v uredniških odborih revij, velikem številu citatov, vabljenih člankih, delu v ocenjevalnih telesih, mednarodnih nagradah,…, kar je vse zelo pomembno za mednarodno promocijo Slovenije in s tem tudi za ohranitev narodne identitete.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2008, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2008, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Zgodovina ogledov
Priljubljeno