Projekti / Programi
Farmakologija in farmakogenomika
01. januar 2014
- 31. december 2017
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Raziskovalci (28)
Organizacije (2)
Povzetek
Raziskovalni program P3-067 povezuje dve komplementarni področji: farmakologijo in farmagenomiko.
V farmakološkem delu raziskovalnega programa P3-067 Farmakologija in farmakogenomika bomo nadaljevali s preučevanjem biogenega amina histamina: sproščanjem iz mastocitov pod vplivom nesteroidnih protivnetnih snovi; vezavo histamina na histaminski receptor H2 in vlogo medmolekulskih sil pri tem procesu; privzemom histamina prek transporterjev v endotelne celice in celice glije in naravo tega procesa ter razgradnjo histamina in drugih aminov z encimi. Ta del raziskav bomo izvedli na izoliranih celicah, primarnih celičnih kulturah, izoliranih tkivih podgane in budre ter morda na celi poskusni živali.
Načrtujemo razširitev raziskav, s katerimi smo se začeli ukvarjati v časovnem obdobju 2009-2013. Preučevali bomo funkcijske spremembe mest delovanja zdravil (receptorjev, encimov, transporterjev) ter viabilnosti celic, oblike celične smrti in posledice poškodb, ki nastanejo po oksidativnem stresu ter izpostavitvi naravnim toksinom. Nadaljevali bomo tudi z odkrivanjem bioloških označevalcev degenerativnih bolezni in raka v telesnih tekočinah ljudi.
V predhodnih farmakogenomskih študijah smo že izgradili obseženo biobanko vzorcev DNA, RNA, proteinov izoliranih iz limfocitov in tkiv bolnikov, za katere so v podatkovni zbirki tudi natančni klinični opisi poteka bolezni in odziva na zdravljenje. Naša biobanka vključujejo več kot 600 bolnikov s kronično vnetno-črevesno boleznijo (1200 RNA vzorcev odvzetih v poteku terapije z biološkim zdravilom adalimumab), 500 bolnikov z astmo (800 RNA vzorcev odvzetih v poteku zdravljenja z antilevkotrieni in kortikosteroidi), 250 bolnikov z revmatoidnim artritisom, 250 z osteoartritisom in 250 bolnikov z multiplo sklerozo. Z izvedbo asociacijskih študij primeri-kontrole, vključno z asociacijsko študijo v celotnem genomu (ang GWAs za Genome Wide Association študije) smo odkrili večino polimorfizmov posameznega nukleotida (SNP) povezanih z boleznijo, od katerih pa je večina v nekodirajočih področjih.
V predlagani raziskavi bomo izvedli post GWAs analizo s katero bomo povezali nekodirajoče polimorfizme, ki so bili v predhodnih GWAs študijah najbolj statitično značlno povezani z boleznijo z geni na katere ti polimorfizmi vplivajo, ugotovili vzročne polimorfizme in razložili mehanizem delovanja nekodirajočih polimorfizmov na gene vključene v pogoste kronične imunske bolezni. Namen študije je tudi ugotoviti povezave med genotipi, gensko ekspresijo in kliničnimi značilnostmi bolnikov, vključno z odzivom na terapijo. Poleg tega bomo ugotovili povezave med genotipi, gensko ekspresijo in kliničnimi podatkov, vključno s podatki poteka bolezni in odziva na ter odkrili biooznačevalce za osebno medicine. Najprej se bomo osredotočili na kronično vnetno črevesno boleznijo, tipično kompleksno bolezni, ki je bil najbolj raziskana z uporabo GWAs analize in astme, najpogostejše bolezni v otroštvu. Poleg tega nam bomo v študijo vključili bolnike z revmatoidnim artritisom, osteoartritisom in multiplo sklerozo kar nam bo omogočilo odkritje skupnih genov in molekularno bioloških poti pri izbranih kroničnih imunskih boleznih
Pomen za razvoj znanosti
Programska skupina povezuje raziskovalce dveh komplementarnih področij - farmakologije in farmakogenomike. Povezava omogoča hitrejši razvoj obeh področij ter posledično hitrejši razvoj novih zdravil, bioloških zdravil, novih diagnostičnih sredstev in načinov zdravljenja.
Farmakologija:
Rezultati predlaganega raziskovalnega programa bodo pojasnili učinke in mehanizme delovanja endogenih in eksogenih preiskovanih snovi: nevrotransmitorjev (npr. histamin), imunomodulatorjev (histamin, citokini) in toksinov (melitin, etanol) na organizem v različnih stanjih in fizioloških oziroma patofizioloških razmerah. Nekateri od rezultatov bodo pokazali nove možnost uporabe že znanih farmakološko aktivnih substanc v klinični praksi (nesteroidna protivnetna zdravila, psihoaktivna zdravila), drugi na možnost razvoja novih zdravil z določenim, želenim učinkom (nootropiki).
Interdisciplinarno povezovanje farmakologije in farmakogenomike predstavlja novo dodano vrednost za učinkovitost in raziskovalne rezultate obeh področij. Precejšen del farmakoloških raziskav je usmerjen v preučevanje mest delovanja zdravil v osrednjem živčevju in zdravil, ki učinkujejo v osrednjem živčevju (psihoaktivna zdravila, nootropiki) , kar je v skladu z evropsko prioriteto raziskav »Brain Research.
Farmakogenomika:
Najbolj zanimive rezultate analize povezav med genotipi, gensko ekspresijo in kliničnimi podatki pričakujemo pri prospektivni farmakogenomski študiji pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so vključeni v zdravljenje z biološkim zdravilom adalimumab na osnovi monoklonskih protiteles proti provnetnem citokinu TNF-?. Glede na to, da je to prva farmakogenomska študija za odziv na adalimumab pri bolnikih s Crohnovo boleznijo na osnovi uporabe mikromrež (biočipov) za post GWA, bomo odkrili nove polimorfizme SNP povezane z odzivom na zdravljenje z adalimumabom
Odkritje novih farmakogenetskih biomarkerjev pričakujemo pri prospektivni farmakogenomski študiji pri bolnikih z otroško astmo, ki so vključeni v zdravljenje s kortikosteroidi in anti-leukotrieni.
Prva študija, ki bo povezala genotipe pridobljene z uporabo mikromrež (biočipov) za post GWA z obsežnimi kliničnimi podatki, vključno z opredelitvijo glavnih podtipov astme (atopijska in neatopijska);
Prva obsežna eQTL analiza v krvnih limfocitih in tkivih bolnikov s kroničnimi imunskimi boleznimi, s katero bomo odkrili nove eQTL lokuse in povezali nekodirajoče polimorfizme z novimi geni, ki jih predhodno še nismo povezovali z kroničnimi imunskimi boleznimi. V kolikor nam je znano, je naša biobanka v svetovenem merilu ena najobsežnejših biobank za kronične imunske bolezni, ki vsebujeje pare DNA/RNA vzorcev izoliranih iz istega bolnika v poteku terapije, kar nam daje izrazito prednost za post GWA študije, zlasti za statistično močne eQTL študije.
Odkritje vzročnih polimorfizmov in njihovih povezav z dejanskimi bolezenskimi geni bo močno pospešilo nadaljne funkcijske raziskave in razvoj biooznačevalcev in prediktivnih modelov za osebno medicino.
Pomen za razvoj Slovenije
Pomen je v povečevanju znanja, nujnega za obstoj in razvoj znanstvenega področja- farmakologije. Za Slovenijo je pomembno, da bomo ohranjali in razvijali raziskovalno delo na univerzi in vzgajali mlajše kadre, da bodo sposobni za inovativno delo in razumevanje znanstvenih dosežkov v svetu.
Z razvojem vedno novih (in dražjih) zdravil postaja farmakološko znanje vse bolj pomembno pri uvajanju, rabi in financiranju zdravil. Usposobljeni kadri s področja farmakologije so v Sloveniji pomembni tudi za vse bolj obsežne postopke registracije zdravil in farmakovigilančne postopke, si so potrebni za izvajanju direktiv Evropske unije. Inovativni in visoko usposobljeni kadri lahko pripomorejo k uspešnemu delovanju potrebnih uradov, tržni konkurenčnosti industrije in razvoju univerzitetnega šolstva samega.
Raziskovanje zdravil, ki učinkujejo na osrednje živčevje je pomembno tudi zato, ker se v bližnji prihodnosti zaradi boljših življenjskih razmerin zdravstvene skrbi obeta znatno daljša življenjska doba in s tem porast oseb z nevrodegenerativnimi boleznimi. Z ustrezno farmakoterapijo bi se dalo upočasniti potek nevrodegeneracije in omogočiti bolnikom odkritim v zgodnejši fazi bolezni samostojno življenje.
Ob uvajanju novih zdravil v Sloveniji je nujno potrebno poznavanje farmakoloških osnov delovanja novih zdravil za kritično spremljanje zdravljenja, morebitnih stranskih učinkov novih zdravil in njihovih morebitnih neznanih učinkov, ki so predmet farmakovigilance. Rezultati farmakogenomskih študij omogočajo uvajanje bolj osebnega zdravljenja z zdravili. Pričakuje se manj neželenih učinkov in nižji stroški.
Večjo dodano vrednost lahko pričakujemo z nastankom spin-off podjetij, ki se bodo ukvarjala z razvojem farmakogenomskih diagnostičnih produktov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
2016,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
2016,
zaključno poročilo
