Projekti / Programi
Celična energijska presnova kot tarča za zdravljenje raka – genski in farmakološki pristop
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
metabolizem, rak, AMPK, farmakološki pristop, in vitro modeil
Raziskovalci (21)
Organizacije (3)
Povzetek
Razvoj novih farmacevtskih strategij za zdravljenje raka ostaja glavna prioriteta biomedicinskih raziskav. Žal so terapije za zdravljenje raka pogosto neuspešne in čeprav so se v zadnjih letih uveljavila nekatera nova zdravila, je jasno, da bo za izboljšanje izhoda zdravljenja raka potrebne nove oblike in strategije farmakološkega zdravljenja. Rakave celice se razlikujejo od normalnih celic v nekaterih ključnih bioloških karakteristikah, med katerimi so tudi značilne spremembe v delovanju presnovnih poti. Pravzaprav je pospešeno glikolizo pri raku opisal Otto von Warburg že v 20-tih letih 20. stoletja, so bila ta opažanja kasneje v veliki meri pozabljena. Raziskave zadnjih let so utrdile temeljna spoznanja Otta von Warburga, kar je privedlo do izrazitega povečanja zanimanja za tumorsko presnovo in do nastanka novega področja raziskav biologije in farmakologije raka. Podatki zadnjih raziskav kažejo, da presnovne spremembe pri raku ponujajo možnost povsem novih terapevtskih pristopov, ki bi usmerjeno delovali na presnovne poti v rakavih celicah. Zaviranje glikolize bi lahko na primer povečalo učinkovitost tradicionalne kemoterapije. Opredeljenih je bilo že več različnih farmakoloških tarč, ki bi lahko omogočale spreminjanje presnovnih poti v tumorjih. Med njimi so najbolj obetavne hipoksični inducibilni dejavnik -HIFalpha , z AMP-aktivirana protein kinaze (AMPK) in laktat dehidrogenaza (LDH). Zanekrat so molekularni mehanizmi, ki povezujejo spremembe v energijski presnovi s spremembami v občutljivosti na kemoterapevtike le delno pojasnjeni. Glavni cilj tega projekta bo opredeliti nove farmakološke pristope za modulacijo presnovnih poti pri raku dojk. V in vitro raziskavah bomo testirali nekatera zdravila, ki so že odobrena za zdravljenje različnih ne-neoplastičnih bolezni in ki bi zaradi svojih presnovnih učinkov lahko bila uporabna tudi za zdravljenje raka. Poleg tega bo naš cilj, da bi z raziskavami presnovnih sprememb na in vitro modelu raka dojk identificirali nove tarče za farmakološko zdravljenje te vrste raka. Razen tega bomo analizirali tudi, ali bi lahko bile strategije, ki jih bomo opredelili na modelu raka dojk, uporabne tudi pri drugih vrstah raka, kot sta rak ledvic in rak urotelija (mehurja). Kljub temu, da obstaja veliko možnosti za razvoj novih načinov zdravljenja, ki temeljijo na z rakom povezanih presnovnih spremembah, kažejo nekonsistentni rezultati z dosedanjimi poskusi zdravljenja na to, da bodo potrebne nadaljnje raziskave. Da bi razvili bolj učinkovite načine zdravljenja, moramo bolj podrobno raziskati in pojasniti molekularne mehanizme, ki vodijo v presnovne spremembe pri raku. Ponovno in bolj podrobno bo potrebno raziskati tudi pomen razlik v mikrookolju tumorja, interakcij rakavih celic z ne-neoplastičnimi celicami kot tudi molekularnih mehanizmov delovanja različnih zdravil. Vsekakor je že sedaj jasno, da bo potrebnih več strategij, ki na različne načine modulirajo presnovne poti v rakavih celicah. Le tak način bo lahko zaobšel problem kompleksnosti in raznolikosti bioloških sprememb pri raku.
Pomen za razvoj znanosti
Ponovno “odkritje” Warburgovega pojava je skupaj z raziskavami zadnjih let privedlo do pomembnihnovih spoznanj glede razumevanja presnove pri onkoloških boleznih. Hkrati se je uveljavilo prepričanje, da so spremembe v presnovnih poteh ena temeljnih značilnosti raka. Še bolj pomembno pa je, da bi razumevanje presnovnih sprememb pri raku lahko privedlo do novih načinov zdravljenja raka. Kljub spodbudnim rezultatom študij v zadnjih letih, ostaja več pomembnih vprašanj nerazrešenih. Med dejavniki, ki bi lahko pomembno vplivali na učinkovitost farmakoloških pristopov, so zagotovo razpoložljivost hranil in kisika, heterogenost populacije rakavih celic in interakcija med rakavimi in normalnimi (ne-rakavimi) celicami tumorske strome. Žal te dejavnike in njihove molekularne mehanizme le slabo razumemo. Vzpostavili smo protokole za gojenje rakavih celic v in vitro razmerah, ki bolje odsevajo razmere v tkivih v in vivo razmerah. Hkrati smo opredelili potencialne moteče dejavnikov v standardnih protokolih za gojenje celičnih kultur, ter predlagali protokole, ki te deajvnike zmajšajo. Takšen pristop predstavlja temelj, ki bi lahko olajšal in pospešil translacijo pridobljenega znanja na bolj kompleksne in vivo poskusne sisteme. Pokazali smo, da lahko preučevanje molekularnih mehanizmov v povezavi z dejavniki v mirkookolju in presnovnimi značilnostimi rakavih celic, lahko razloži nekonsistentne rezultate študij glede uporabe modulatorjev AMPK in HIF-? za zdravljenje raka. Razumevanje vrokov za nekonsistentne rezultate pa bi lahko privedlo tudi do oblikovanja novih racionalnih pristopov pri uporabi tovrstnih učinkovin. Z uporabo več komplementarnih pristopov bomo na podlagi rezultatov projekta poskušali identificirati nove tarče in strategije za zdravljenje raka prek modulacije presnovnih poti. Povzamemo lahko, da naš projekt z inovativnim pristiopom k preučevanju raka v in vitro modelih, postavlja nekatera nova izhodišča za za preučevanje presnove rakavih celic. Poleg metodološkega napredka so raziskave v okviru našega projekta doprinesle novo znanje, ki je poglobilo razumevanje presnove rakavih celic in mehanizme tumorigenosti. Inovativni metodološki pristopi in novo znanje, ki smo ga pridobili v okviru projekta, je odprlo možnosti za uvedbo novih pristopov zdravljenja raka prek modulacije presnovnih poti.
Pomen za razvoj Slovenije
Vzpostavitev nove raziskovalne smeri v Sloveniji Na podlagi tega projekta smo vzpostavili novo in izredno obetavno smer raziskovanja raka v Sloveniji. Člani projketne skupine so zapoleni na treh različnih raziskovalnih organizacijah in univerzah v Sloveniji, sodelujejo pa tudi z vrsto skupin iz tujine (Karolinska Institut). Tako bo ta projekt doprinesel k prenosu, izmenjavi in integraciji znanja in ekspertize tako znotraj Slovenije kot tudi omogočil povezovanje ter prenos znanja z tujine. Povezovanje na področju biomedicine, ter raziskav raka in metabolizma Projket je omogočil razvoj in prenos novih metod in ekspertiz, ki bo omogočilo sodelovanje s kliniki. Predstavljeni projekt je izhodišče, ki nam bo omogočilo začetne raziskave kot tudi širitev v prihodnosti. Sodelovanje z zdravniki iz kliničnega okolja nam je omogočilo tudi aplikativni in translacijski pristop. Povezava visokotehnološkega znanja z izobraževalnim sistemom Projekt je omogočil prenos znanja na dodiplomske in doktorske študente preko dodiplomskih in podiplomskih predmetov na področju biomedicine in nanobiotehnologije (diplomski program Biologija, Medicina, doktorski program Bioznanosti UL). Člani skupine so bili mentorji več diplomskih in doktorskim študentom na različnih področjih od biomedicine, biokemije, biologije do medicine. Vključenost diplomskih, doktorskih študentov ter podoktorskih raziskovalcev v projektno delo jim je omogočil neposreden stik z vrhunskimi metodami s področja raka, metabolizma ter molekularne biologije in biotehnologije. Pomen znanosti v moderni družbi. Kot že omenjeno rak predtstavlja velik zdravstveni problem, ki vpliva na celotno družbo in na posameznike. Zato rak običajno pritegne tudi pozornost medijev. V moderni druzbi je pomembno poudariti vlogo znanosti, ki lahko ravno v tovrstni problematiki odločilno pripomore celotni druzbi. Zato bomo namenili del diseminacije rezultatov širši javnosti, saj je končni namen vseh znanstvenih dognanj prispevek k družbi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
