Projekti / Programi
Modeliranje kemijskih procesov in lastnosti spojin
01. januar 2015
- 31. december 2019
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P003 |
Naravoslovno-matematične vede |
Kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
Mehanistično in izkustveno modeliranje, Molekulske interakcije, Molekulska dinamika, Membranski proteini, Zaviralci encimov, Proteaze, Hidrolaze, Modus aktivnosti, Molekularni začetni dogodek
Raziskovalci (23)
Organizacije (2)
Povzetek
Predlog programa zajema raziskave na področju razvoja novih zdravilnih učinkovin, preučevanja toksičnosti kot posledico stranskih učinkov zdravil in ocenjevanje toksičnosti za namen regulacije kemikalij po evropski REACH zakonodaji. Del programa je usmerjen v raziskave materialov v papirni in asfalterski industriji. Skupni imenovalec opisanih raziskav bo uporaba naprednih kemometrijskih metod, ki jih bomo optimizirali, razvijali in kombinirali s standardnimi matematičnimi in statističnimi metodami. Poudarek bo na kombiniranju kemometrijskih metod z metodami molekulskega modeliranja, s čimer bomo povečali učinkovitost in silico načrtovanja zdravilnih učinkovin. Takšen pristop poveča verjetnost dobrih rezultatov pri nadaljnjih in vitro ter in vivo bioloških testih. Z metodami molekulske dinamike in kvantne kemije bomo preučevali vezavo izbranih spojin na vezavna mesta v proteinih, kar bo omogočilo pojasnjevati mehanizme delovanja pri razvoju novih zdravil. Interakcije molekul s proteini so pomembne tudi v toksikoloških študijah, saj se v znanstveno-strokovnih okoljih pričakuje, da bo naslednja generacija modelov za oceno toksikoloških lastnosti vključevala poleg informacij o strukturi molekule tudi informacije o vezavi spojine na receptor (modus aktivnosti »MoA« – Mode of Action; molekularni začetni dogodek »MIE« – Molecular Initiating Event). Na področju ved o življenju bomo izbrali nekaj tarčnih bio sistemov za študij zaviralcev encimov iz družine katepsinov, avtolizinov ter nekaterih membranskih proteinov – transporterjev negativno nabitih organskih spojin (OATP). Slednji so tarča sodobnih raziskav protitumorskih učinkovin, saj je prisotnost nekaterih OATP zelo povečana v določenih vrstah malignih tumorjev. Raziskave iz prejšnjega obdobja financiranja nameravamo razširiti tudi na proteine, ki so ključni pri nekaterih nevrodegenerativnih boleznih, kot so prionske in Alzheimerjeva bolezen. Tvorba amiloidnih plakov, ki je prisotna pri številnih nevrodegenerativnih boleznih, je še vedno slabo pojasnjena. Osredotočili se bomo predvsem na molekularni začetni dogodek (MIE) tega procesa z namenom iskanja kazalcev za zgodnjo detekcijo ter načinov za preprečevanje bolezni z uporabo učinkovin, npr. antioksidantov, ki lahko preprečijo tvorbo začetnih amiloidnih vlaken. Programsko skupino sestavljajo raziskovalci, ki so eksperti na področju kemometrijskih metod in metod molekulskega modeliranja, medtem ko so raziskovalci, ki pokrivajo področje organske in strukturne kemije, medicine ter biofizike člani širšega konzorcija, v katerem smo v raznih kombinacijah vključeni v okviru obstoječih in načrtovanih evropskih projektov.
Pomen za razvoj znanosti
Raziskave, ki jih predlagamo v raziskovalnem programu »Modeliranje kemijskih procesov in lastnosti spojin«, so v skladu z usmeritvami razvoja znanosti (genomika, osebno zdravstvo PHC, kakovost in varnost živil, trajnostni razvoj), kar so tudi prioritete evropske raziskovalne politike.
Del raziskav se navezuje na ocenjevanje vpliva kemikalij na okolje, zdravje ljudi in živali. Alternativne metode, ki jih razvijamo, prihranijo čas in denar v primerjavi z zahtevnimi biološkimi testi, poleg tega zmanjšujejo potrebo po žrtvovanju testnih živali. Predlagane QSAR metode v kombinaciji z molekulskim modeliranjem omogočajo pojasnjevanje mehanizma delovanja toksičnih kemikalij, kar ni pomembno le pri registraciji kemikalij, ampak predstavlja enega najzahtevnejših korakov pri načrtovanju novih zdravil, saj so stranski učinki nove učinkovine lahko razlog, da je zdravilo zavrnjeno v fazi biološkega testiranja.
Kemo-informacijske metode, ki jih ne le uporabljamo, ampak tudi razvijamo v okviru predlaganega programa, imajo pomembno vlogo pri premagovanju informacijskih vrzeli, tako na področju registracije kemikalij (pomanjkanje informacij o bioloških lastnostih spojin na osnovi in vitro ter in vivo testov), kot tudi na področju ugotavljanja 3D strukture proteinov.
V zadnjem času je število proteinov, katerih 3D struktura je pojasnjena s pomočjo kristalografije ali NMR spektroskopije, zelo naraslo, še vedno pa je velik problem pojasnjevanje strukture membranskih proteinov. Zato je del predlaganih raziskav namenjen proučevanju membranskih proteinov. Napredek pri razvoju metodologij za gradnjo računskih modelov 3D struktur membranskih proteinov bi predstavljal velik korak k reševanju struktur tistih proteinov, ki jih zaradi objektivnih težav (topnost, kristalizacija, ekspresija/sinteza) ne moremo eksperimentalno strukturno okarakterizirati. Predlagan kombiniran pristop molekulskega in kemometrijskega modeliranja na osnovi ligandov (substratov) ob prisotnosti ali odsotnosti informacij o strukturi proteina omogoča premostitev težav pri začetnem predlogu hipotetične 3D strukture, kar je zlasti pomembno pri proteinih, ki v podatkovni bazi PDB nimajo homolognih struktur. S pomočji in silico metod bomo poskušali zapolniti vrzeli v poznavanju 3D struktur transmembranskih proteinov.
Membranski proteini, ki omogočajo prenos organskih molekul preko membrane v intra-celični prostor, so še posebej zanimivi zaradi povezave z nekaterimi vrstami rakavih tumorjev. Zato so ti proteini tarča številnih raziskav v razvoju in formulaciji zdravil med katere sodi bilitranslokaza, ki prenaša bilirubin iz krvi v jetrne celice. Da je bilitranslokaza potencialni transporter zdravilnih učinkovin, smo že ugotovili v preteklih raziskavah, v nadaljevanju pa želimo pokazati, kako bi v povezavi z rakavimi tumorji, v katerih se poveča izražanje (nivo) bilitranslokaze, lahko ustrezno zdravilo specifično usmerjali. S tem bi znižali potrebne doze in zato zmanjšali stranske učinke zdravil. Rezultat takih raziskav ima velik potencial za nadaljnje faze razvoja zdravil.
Program nameravamo v prihodnjem obdobju razširiti na kemo-informacijsko podporo raziskav nevrodegenerativnih bolezni, ki so pereč problem sodobne družbe, katerih povprečna starost prebivalstva močno narašča. S kombinacijo računskih in eksperimentalnih metod bomo študirali začetne faze razvoja prionskih in Alzheimerjeve bolezni, kar bo omogočalo izboljšati metode zgodnje detekcije bolezni. Velikega pomena za preventivo nevrodegenerativnih bolezni bodo predlagane študijem interakcij med ligandi (npr. antioksidanti) in proteini (prioni in Aß). Pri tem bomo nadgrajevali znanje, pridobljeno iz študije antioksidantov iz preteklega obdobja. Pričakujemo poglobljeno znanje o strukturi kompleksov ligand-prion-amiloidß, s tem izboljšanje metod za zgodnjo detekcijo Alzheimerjeve bolezni, predno pride do nepopravljivih sprememb amiloidnih fibrilov, ter posledično pozitiven vpliv na kakovost bivanja.
Del raziskav
Pomen za razvoj Slovenije
Pristop predloženega programa predstavlja osnovo za uspešno optimizacijo želenih lastnosti načrtovanih in novo sintetiziranih zdravilnih učinkovin. Čeprav naša farmacevtska industrija temelji pred vsem na razvoju in proizvodnji generičnih zdravil in ne razvija novih učinkovin, se na področju raziskav kažejo novi trendi. Nekateri zdravstveni problemi, kot npr. pojav mikrobov, odpornih na antibiotike, ali povečan pojav nevrodegenerativnih bolezni preraščajo v splošen zdravstveni problem. Zato Evropska komisija v programu HORIZON 2020 vzpodbuja farmacevtsko industrijo k raziskovanju in razvoju novih učinkovin na omenjenih področjih. Slovenijo želimo vključiti v te raziskave, saj se vsaka dodana vrednost produktov na področju zdravil pridobi predvsem z inovativnostjo - z odkritjem povsem novih učinkovin. Raziskave, ki jih predlagamo, so kompleksnejše, vendar realne v sklopu interdisciplinarnega pristopa, ki ga sofinancira EU.
Razvoj in uporaba QSAR modelov (in silico metod) za ocenjevanje toksikoloških in eko-toksikoloških lastnosti spojin predstavlja pomemben delež predlaganih raziskav, saj skrb za okolje in posledično za zdravje ljudi in živali narašča v vseh razvitih državah. Evropska zakonodaja REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) posveča posebno pozornost alternativnim metodam za ocenjevanje toksičnosti, ki zmanjšujejo potrebo po testih na živalih, med katere sodi tudi QSAR modeliranje. Raziskave metod in iskanje novih relacij med kemijsko strukturo in biološko lastnostjo omogočajo ocenjevanje kemikalij, ki lahko prihrani veliko časa in denarja ter pomagajo pojasniti mehanizme delovanja toksikantov.
Raziskovalna skupina je trenutno vpeta v dva EU projekta, ki se ukvarjata s to tematiko, PROSIL in COSMOS. PROSIL (LIFE+ iniciativa) ima za cilj vpeljati uporabo alternativnih metod v industrijo barvil in rastlinskih zaščitnih sredstev za namen priprave dosjejev za kemikalije, ki jih proizvajajo, ter za iskanje novih, okoljsko bolje sprejemljivih nadomestnih kemikalij. COSMOS je projekt vključen v gručo projektov SEURAT, ki se ukvarjajo z razvojem alternativnih metod za testiranje kemikalij, ki se uporabljajo v kozmetični industriji. Polovico finančnih sredstev za projekt prispeva združenje evropske kozmetične industrije Cosmetics Europe. Širjenje znanja v slovensko industrijo preko delavnic skupaj z Gospodarsko zbornico in Uradom RS za kemikalije bo prispevalo k razvoju kadrov ter vključevanju gospodarstva v mednarodni razvojno raziskovalni prostor. V Sloveniji smo del neformalne skupine strokovnjakov o motilcih hormonskih sistemov, ki jo koordinira Nacionalni inštitut za javno zdravje, Ljubljana. Skupina se sestaja občasno in eventualno komentira poročila in dokumente o motilcih hormonskega sistema, ki jih dobimo od Evropske agencije za kemikalije (ECA), Organizacije za sodelovanje in razvoj (OECD) ali Skupnega raziskovalnega centra (JRC). Z delovanjem v Evropskih projektih smo vključeni v uveljavljanje evropske kemijske politike (REACH) in tem tudi v promocijo Slovenije. Naše izkušnje in znanje širimo tudi v slovenske strokovne kroge.
Razvoj in uveljavanje metode mapiranja z uprabo nevronskih mrež (bottle-neck neural networks) za optimizacijo tehnoloških procesov v industriji prispeva k izboljšanju kvalitete izdelkov, povečanju produktivnosti, zmanjševanju stroškov v proizvodnji, zmanjševanju porabe elektroenergije in zmanjševanju količine odpadkov. Z uporabo teh metod (enostavne in časovno nezahtevne) lahko predlagamo proces, ki ima največjo produktivnost, najmanj stroškov ali porabe energije, izboljšanje kakovosti in podaljšanje roka porabe izdelkov.
Določanje nevarnih organskih spojin na prašnih delcih PM10 je aktualna tema in bo v pomoč pri obravnavi varovanja kvalitete zraka in zdravja ljudi, zlasti ker Slovenija presega EU določene mejne vrednosti za PM10. Ker kompleksnost sodobne družbe in hiter napredek znanosti terja zagotavljanje visoke kakovosti izobraževanja, bomo širili
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo,
zaključno poročilo
