Projekti / Programi
Modeliranje kemijskih procesov in lastnosti spojin
01. januar 2020
- 31. december 2027
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P003 |
Naravoslovno-matematične vede |
Kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Mehanistično in izkustveno modeliranje, Molekulske interakcije, Molekulska dinamika, Membranski proteini, Zaviralci encimov, Hidrolaze, Modus aktivnosti, Molekularni začetni dogodek, Optimizacija materialov.
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
18. april 2024;
A3 za obdobje
2018-2022
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
322 |
6.128 |
5.069 |
15,74 |
| Scopus |
326 |
6.998 |
5.812 |
17,83 |
Raziskovalci (17)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
20.942 |
Povzetek
Predlog programa zajema raziskave na področju razvoja novih zdravilnih učinkovin, preučevanja toksičnosti kot posledico stranskih učinkov zdravil in ocenjevanje toksičnosti za namen regulacije kemikalij po evropski REACH zakonodaji. Del programa je usmerjen v raziskave materialov v asfalterski industriji. Skupni imenovalec opisanih raziskav bo uporaba naprednih kemometrijskih metod, ki jih bomo optimizirali, razvijali in kombinirali z matematičnimi in statističnimi metodami. Poudarek bo na kombiniranju kemometrijskih metod z metodami molekulskega modeliranja, s čimer bomo povečali zmožnost in silico načrtovanja zdravilnih učinkovin kot tudi analize metabolnih poti učinkov strupenih snovi na organizme. Takšen pristop poveča verjetnost dobrih rezultatov pri nadaljnjih in vitro ter in vivo bioloških testih. Z metodami molekulske dinamike in kvantne kemije bomo preučevali vezavo izbranih spojin na vezavna mesta v proteinih. To področje je inovativno in aktualno za študije mehanizma delovanja pri razvoju novih zdravil, pa tudi v toksikoloških študijah, saj se v znanstvenih in strokovnih okoljih pričakuje, da bo naslednja generacija modelov za oceno toksikoloških lastnosti vključevala poleg informacij o strukturi molekule tudi informacije o vezavi spojine na receptor (modus aktivnosti »MoA« – Mode of Action; molekularni začetni dogodek »MIE« – Molecular Initiating Event). Med izbranimi tarčnimi sistemi boP-glicoprotein (P-gp) in makromolekularni kompleks »spajalno telesce«. Prvi, P-gp je odgovoren za izmet molekul iz celic in tako povezan z odpornostjo na zdravila, drugi pa je udeležev v t.i. spajkalni mašineriji pri genskem izrezovanju in spajanju. Računsko je ta zadnji primer še posebej zahteven zaradi številnih udeleženih proteinov in nukleinskih kislin.
Na področju ved o življenju bomo izbrali nekaj tarčnih bio sistemov za študij zaviralcev encimov (i) iz družine avtolizinov bakterije Staphylococcus aureus, (ii) encimov, udeleženih v biosintezi polisaharidov (PS), njihovem izločanju in sidranju v celično steno bakterije Clostridium difficile (glikoziltransferaze, encimi za pretvorbo manoze, ter encimi za sidranje PS-peptidoglikanov v celično steno), (iii) bakterijskih topoizomeraz, ter (iv) nekaterih membranskih proteinov – transporterjev negativno nabitih organskih spojin (OATP). Slednji so tarča sodobnih raziskav protitumorskih učinkovin, saj je prisotnost nekaterih OATP zelo povečana v določenih vrstah malignih tumorjev.
Programsko skupino sestavljajo raziskovalci, ki so strokovnjaki na področju kemometrije, biotehnologije, farmacije in molekulskega modeliranja, medtem ko so raziskovalci, ki pokrivajo področje organske in strukturne kemije, medicine ter biofizike člani širšega konzorcija, v katerem smo v raznih kombinacijah vključeni v okviru obstoječih in načrtovanih domačih in evropskih projektov.
Pomen za razvoj znanosti
Raziskave, ki jih predlagamo v raziskovalnem programu »Modeliranje kemijskih procesov in lastnosti spojin«, so v skladu z usmeritvami razvoja znanosti (genomika, osebno zdravstvo PHC, kakovost in varnost živil, trajnostni razvoj), kar so tudi prioritete evropske raziskovalne politike. Del raziskav se navezuje na ocenjevanje vpliva kemikalij na okolje, zdravje ljudi in živali. Alternativne metode, ki jih razvijamo, prihranijo čas in denar v primerjavi z zahtevnimi biološkimi testi, poleg tega zmanjšujejo potrebo po žrtvovanju testnih živali. Predlagane QSAR metode v kombinaciji z molekulskim modeliranjem omogočajo pojasnjevanje mehanizma delovanja toksičnih kemikalij, kar ni pomembno le pri registraciji kemikalij, ampak predstavlja enega najzahtevnejših korakov pri načrtovanju novih zdravil, saj so stranski učinki nove učinkovine lahko razlog, da je zdravilo zavrnjeno v fazi biološkega testiranja. Kemoinformacijske metode, ki jih ne le uporabljamo, ampak tudi razvijamo v okviru predlaganega programa, imajo pomembno vlogo pri premagovanju informacijskih vrzeli, tako na področju registracije kemikalij (pomanjkanje informacij o bioloških lastnosti spojin na osnovi in vitro ter in vivo testov), kot tudi na področju ugotavljanja 3D strukture proteinov. Programska in računalniška oprema ter znanje, pridobljeno v preteklem obdobju financiranja, nam omogoča študije interakcij ne le med malimi molekulami in proteini, ampak tudi med proteini samimi. Pri tem velja poudariti, da gre za res velike biosisteme, kjer bomo študirali podrobnosti genskega izrezovanja in spajanja s pomočjo spajalnega telesca. V zadnjem času je število proteinov, katerih 3D struktura je pojasnjena s pomočjo kristalografije ali NMR spektroskopije, zelo naraslo, še vedno pa je velik problem pojasnjevanje strukture membranskih proteinov. Zato je del predlaganih raziskav namenjen proučevanju membranskih proteinov s poudarkom na OATP, to so transmembranski proteini, ki preko celične membrane prenašajo organske anione. Tovrstni proteini so povezani z nekaterimi vrstami rakavih tumorjev, zato so tarča številnih raziskav v razvoju in formulaciji zdravil.
Na področju študija in optimizacije materialov preiskujemo lastnosti bitumnov in asfaltnih plasti, pri čemer pogosto ugotovimo pomanjkljivosti pri nekaterih standardiziranih metodah. S svojimi ugotovitvami bomo preko članstva v WG1 seznanjali CEN TC 227, ki potem obravnava naše pripombe in jih po glasovanju članic tudi vnese kot popravke v standarde. Na asfaltersko področje tudi prenašamo kemometrijske metode in s tem prenašamo znanje med dvema ločenima področjima znanosti in tehnologije.
Program nameravamo v prihodnjem obdobju razširiti na kemoinformacijsko podporo raziskav nanomaterialov in njihovega slabega vpliva na organizem; nanotoksičnost je namreč pereč problem sodobne družbe, ki je vedno bolj obremeneno z mikro in nanodelci. S kombinacijo računskih in eksperimentalnih metod bomo študirali vpliv funkcionaliziranih fulerenov na izbrane encime. Pri tem bomo nadgrajevali znanje, pridobljeno iz študija toksičnosti iz preteklega obdobja. Pričakujemo pozitiven vpliv na kakovost bivanja.
Pomen za razvoj Slovenije
Pristop predloženega programa predstavlja osnovo za uspešno optimizacijo želenih lastnosti načrtovanih in novo sintetiziranih zdravilnih učinkovin. Čeprav naša farmacevtska industrija temelji pred vsem na razvoju in proizvodnji generičnih zdravil in ne razvija novih učinkovin, se kažejo na področju raziskav novi trendi. Nekateri zdravstveni problemi, predvsem pojav mikrobov, rezistentnih na antibiotike, preraščajo v splošen zdravstveni problem. Zato Evropska komisija v programu HORIZON 2020 vzpodbuja farmacevtsko industrijo k raziskovanju in razvoju novih učinkovin na omenjenih področjih. Slovenijo želimo vključiti v te raziskave, saj se vsaka dodana vrednost produktov na področju zdravil pridobi predvsem z inovativnostjo z odkritjem povsem novih učinkovin. Raziskave, ki jih predlagamo, so kompleksnejše, vendar realne v sklopu interdisciplinarnega pristopa, ki ga sofinancira Evropa. Drugo področje predstavlja raziskave in uporabo QSAR modelov za ocenjevanje toksičnosti, kar je izrednega pomena zaradi vse večje skrbi za okolje in potrebe industrije znotraj evropske REACH zakonodaje (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals). Raziskave metod in iskanje novih relacij med kemijsko strukturo in biološko lastnostjo omogočajo ocenjevanje kemikalij, ki lahko prihrani veliko časa in denarja ter pomagajo pojasniti mehanizme delovanja toksikantov. Raziskovalna skupina je bila nedavno vpeta v EU projekt PROSIL (LIFE+ iniciativa), ki je imel za cilj vpeljati uporabo alternativnih metod v industrijo barvil in rastlinskih zaščitnih sredstev za namen priprave dosiejev za kemikalije, ki jih proizvajajo, ter za iskanje novih, okoljsko bolje sprejemljivih nadomestnih kemikalij. Širjenje znanja v slovensko industrijo preko delavnic skupaj z Gospodarsko zbornico in Uradom RS za kemikalije bo prispevalo k razvoju kadrov ter vključevanju gospodarstva v mednarodni razvojno raziskovalni prostor. Tudi določanje nevarnih majhnih delcev organskih spojin (nanodelci) je aktualna tema in bo v pomoč pri obravnavi varovanja kvalitete zraka in zdravja ljudi, zlasti ker Slovenija presega EU določene mejne vrednosti za PM10. Ker kompleksnost sodobne družbe in hiter napredek znanosti terja zagotavljanje visoke kakovosti izobraževanja, bomo širili najsodobnejše pristope kemometrije, QSAR in molekulskega modeliranja preko izobraževalnih programov na dodiplomskem in podiplomskem nivoju (UNILJ, IPS, UNIMB). V načrtovanih specializiranih študijah za potrebe industrije vpeljujemo s podjetjem Liveo d.o.o. “Kemijski lizing” v papirno industrijo. Skupaj s podjetji Kolpa d.d., GPG d.d. in IMS Invest d.o.o. vpeljujemo nove materiale in nove tehnologije v asfaltersko industrijo, pri čemer uporaba odpadnih materialov pripomore k trajnostnem razvoju. S podjetji Albin Promotion d.d. in Bistra d.o.o. pridobivamo nadomestke za standardne dodatke k bitumnom s pirolizo odpadnih gum in zelenih odpadkov, kar izboljša kvaliteto asfaltnih zmesi.
