Projekti / Programi
Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin
01. januar 2015
- 31. december 2021
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
farmacevtska kemija, načrtovanje učinkovin, sinteza, protibakterijske učinkovine, Mur encimi, giraza B, topoizomeraza IV, DC SIGN, InhA, FimH, imunoproteasom, NOD receptor, Tollu podoben receptor, amiloid beta, napetostno odvisni Na in K kanali, katepsin B, PXR receptor, apoptoza, endokrini motilci
Raziskovalci (82)
Organizacije (1)
Povzetek
Dolgoročni cilj raziskovalnega programa je odkrivanje novih bioaktivnih majhnih molekul s potencialom za razvoj do učinkovin na pomembnih terapevtskih področjih ob uporabi kombinacije različnih farmacevtskokemijskih pristopov.V naslednjem obdobju se bo raziskovalni program osredotočil na odkrivanje in racionalno načrtovanje bioaktivnih molekul z delovanjem na validirane tarče, njihovo sintezo in biološko vrednotenje, z namenom odkrivanja spojin s protimikrobnim, protinevrodegenerativnim, imunomodulatornim in protirakavim delovanjem, ki so velikega pomena za zdravje ljudi zaradi naraščajoče resistnce bakterij in staranja prebivalstva. V okviru raziskovalnega programa bomo razvijali bioaktivne spojine, katerih tarče so udeležene v procesih prenosa informacij preko celičnih membran in znotrajceličnega signaliziranja kot so npr. bakterijski in humani encimi, membranski, intracelularni in jedrni receptorji in ionski kanali. Uporabljali bomo moderne farmacevtskokemijske strategije, vključno z biomimetičnim pristopom in z načrtovanjem, ki išče inspiracijo v naravnih produktih. Iskali bomo selektivne modulatorje izbranih tarč z učinkovinam podobnimi lastnostmi, načrtovali pa bomo tudi multiple ligande, ki delujejo na dve ali več izbranih tarč. Glavna področja raziskav predlaganih za naslednje programsko obdobje obsegajo (i) odkrivanje protibakterijskih učinkovin, katerih tarče so bakterijski encimi in človeški lektini (optimizacija predhodno odkritih MurA-F inhibitorjev, inhibitorjev D-Ala-D-Ala ligaze B, inhibitorjev aspartatne ligaze, inhibitorjev transpeptidazne in transglikozilazne domene penicilin-vezočih proteinov z vidika jakosti delovanja, fizikalnokemijskih in ADMET lastnosti, odkrivanje inhibitorjev reduktaze enoil acil prenašalnega proteina (InhA), DNA giraze B in topoizomeraze IV (ParE), in odkrivanje antagonistov lektinov DC-SIGN and FimH), (ii) odkrivanje imunomodulatorjev, katerih tarče so imunoprotessom, NOD1, NOD2 in Tollu-podobni receptorji (NOD1, NOD2, TLR4, TLR7 in TLR8 agonisti in antagonisti), (iii) odkrivanje antineurodegenerativnih spojin, ki se vežejo na napetostno odvisne natrijeve in kalijeve kanale in vplivajo na agregacijo beta amiloida, (iv) odkrivanje novih protirakavih spojin, katerih tarče so katepsin B, proteasom in pregnan-X-receptor, (v) toksikološki vidiki procesa odkrivanja učinkovin, ki vključujejo napovedovanje tvorbe reaktivnih metabolitov, njihovo določanje in identifikacijo endokrinih motilcev v različnih serijah spojin ter (vi) raziskave uporabe rastlinskih sekundarnih metabolitov pri odkrivanju novih učinkovin.
Pomen za razvoj znanosti
Pomen predlaganega raziskovalnega programa za razvoj znanosti je (i) v odkrivanju novih biološko aktivnih spojin z možnostjo razvoja do zdravilnih učinkovin na pomembnih terapevtskih področjih in (ii) v razvoju metod za njihovo načrtovanje, sintezo in študij mehanizma njihovega delovanja na molekularnem nivoju. Rezultat raziskovalnega projekta bodo inovativne nove molekule z delovanjem na pomembne validirane biološke tarče s protibakterijskim, antinevrodegenerativnim, imunomodulatornim in protirakavim delovanjem. Tekom projekta bomo ustvarili novo znanje, ki bo velikega pomena za razvoj znanosti in bo neposredno uporabno v predkliničnih fazah razvoja učinkovin v originatorski farmacevtski industriji.
Zaradi zaskrbljujoče razširjenosti bakterijske rezistentce na obstoječe protibakterijske učinkovine je nujen hiter razvoj novih učinkovin z delovanjem na do sedaj še neizkoriščene bakterijske tarče. Pri tem je pogosto ključnega pomena za napredovanje učinkovin do in vivo raziskav optimizacija njihovih molekulskih lastnosti pomembnih za prehajanje v bakterijsko celico, kar je pomembno tudi za naše aktivne zaviralce biosinteze bakterijskega peptidoglikana. Z inovativnim glikomimetičnim pristopom bomo razvili za znanost zelo pomembne korake k razvoju zaviralcev DC-SIGN in FimH, uporabne v protimikrobni terapiji. Zaradi razširjenosti na številne antibiotike rezistentnih mikobakterij (multi-drug resistant mycobacteria) je problem pandemije tuberkuloze vedno večji, s tem pa narašča tudi potreba po novih protituberkulotičnih učinkovinah z novimi mehanizmi delovanja, npr. z delovanjem na InhA, ki jih bomo razvili v okviru predlaganega projekta. Zaradi manjše verjetnosti za razvoj rezistence je za znanost zelo aktualen tudi razvoj dualnih zaviralcev bakterijskih encimov giraze B in topoizomeraze IV (ParE).
Velike znanstvene pozornosti je deležen razvoj novih agonistov NOD1 in NOD2 na osnovi muramil dipeptida s potencialnim imunomodulatornim delovanjem, kar smo pred kratkim povzeli v članku objavljenem v reviji Journal of Medicinal Chemistry. Velikega pomena za znanost je razvoj novih učinkovin s selektivnim delovanjem na različne podtipe Toll-u podobnih receptorjev in imunoproteasom z imunomodulatornim delovanjem. Zaradi udeleženosti pri vnetnih procesih, multipli sklerozi, revmatoidnem artritisu in vnetnih črevesnih boleznih, je za razvoj znanosti pomemben tudi razvoj modulatorjev kemokinskega receptorja CXCR3.
Naš načrt razvoja anti-nevrodegenerativnih učinkovin z delovanjem na več tarč hkrati, npr. na acetilholin esterazo, butirilholin esterazo, katepsin B, agregacijo amiloida beta, ki tudi kelirajo kovinske ione, predstavlja nov, inovativen in do sedaj še ne izkoriščen pristop k predkliničnemu razvoju učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Velikega pomena za znanost je prav tako razvoj selektivnih modulatorjev napetostno odvisnih natrijevih in kalijevih kanalov, ki obetajo izboljšane možnosti zdravljenja številnih nevrodegenerativnih bolezni, kronične bolečine, epilepsij, aritmij in spastičnosti.
Zaradi udeleženosti katepsina B v številnih procesih, ki pomembno prispevajo k napredovanju raka, ima odkrivanje majhnih molekul z delovanjem na katepsin B velik znanstveni pomen za razvoj protirakavih učinkovin. Odkritje bortezomiba za zdravljenje multiplega mieloma je dodatno potrdilo primernost proteasoma kot tarče za razvoj zdravilnih učinkovin. Kljub temu ostajata pojasnitev mehanizma selektivne toksičnosti in razvoj novih, učinkovitejših zaviralcev serin proteazne aktivnosti proteasoma pomembna znanstvena cilja. Povečana ekspresija pregnan X receptorja (PXR) v številnih rakavih celicah je razlog za velik znanstven interes za PXR kot tarčo za premagovanje rezistence na protirakave učinkovine. Za širjenje in ponoven izbruh tumorjev po obsevanju ali kemoterapiji, so pogosto odgovorne po terapiji preostale rakave matične celice. Iz tega razloga imajo farmacevtsko-kemijski pristopi k razvoju učinkovin z delovanjem na rakave mati
Pomen za razvoj Slovenije
Glede na izjemno velik družbeno-ekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji so raziskave novih učinkovin eden od načinov, ki bi domači farmacevtski industriji v sodelovanju s strateškimi partnerji lahko omogočil trajnostni razvoj. Kljub temu, da je domača farmacevtska industrija generična, to ne izključuje njenega razvoja in usmerjenosti v raziskovalno usmerjeno farmacevtsko industrijo v prihodnosti. Zato je izobraževanje kreativnih in kompetentnih znanstvenikov, ki izhajajo iz našega programa, pomemben doprinos k tej pomembni družbeno-ekonomski nalogi.
V okviru predlaganega programa bomo generirali nova in osvajali obstoječa znanja, ki so pomembna za trajnostni razvoj raziskav povezanih z zdravili in farmacevtske industrije v Sloveniji. Večina rezultatov istekajočega in predlaganega raziskovalnega programa sicer sodi med rezultate temeljnega znanja o terapevtski modulaciji izbranih tarč udeleženih pri številnih patoloških procesih, ki so pomembni za razvoj novih zdravilnih učinkovin s strani inovatorske farmacevtske industrije, vendar pa imajo nekateri rezultati, zaščiteni s podeljenimi patenti, potencial za direktno uporabo pri razvoju novih učinkovin v farmacevtski industriji preko licenciranja. Nove biološko aktivne spojine z visokim potencialom za razvoj v spojine vodnice in učinkovine so odlično izhodišče za razvoj v inovativna zdravila v sodelovanju med slovensko in mednarodno farmacevtsko industrijo. Rezultati povezani z razvojem alternativnih sinteznih poti, zaščitenih s patentnimi prijavami, so direktno uporabni za generično farmacevtsko industrijo v Sloveniji. Številni podeljeni nacionalni patenti omogočajo trženje nekaterih produktov rastlinskega izvora s strani slovenskega privatnega podjetja. Določeni rezultati raziskovalnega programa so dosegli nivo tehnološke dovršenosti, ki omogoča ustanovitev “spin-off” podjetja.
Pridobljene informacije o pojavih in škodljivih učinkih nekaterih kemikalij na zdravje človeka bodo imele pomemben doprinos pri pripravi smernic, harmonizacijo direktiv in predpisov ter oceno in upravljanje tveganja na nacionalni in evropski ravni, kar bo značilno prispevalo k zaščiti zdravja ljudi.
V okviru programa izobraženi mladi doktorji znanosti bodo vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer bodo predstavljali nova raziskovalna jedra. Seveda bodo doktorji znanosti, ki bodo izšli iz programa, kot vrhunski strokovnjaki usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzi, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Štiriindvajset uspešno zaključenih doktoratov znanosti, pri katerih so bili mentorji člani naše programske skupine, so eden od ključnih družbeno-ekonomskih dosežkov raziskovalnega programa v preteklosti in zagotavljajo uspeh tudi v prihodnosti.
Doseganje znanstvene odličnosti, ki je en od glavnih ciljev predlaganega raziskovalnega programa, bo preko objav v vodilnih znanstvenih revijah ter udeležbi in predstavitvi rezultatov na najpomembnejših mednarodnih konferencah po svetu pomembno prispevalo k ugledu slovenske znanosti. Široka mreža mednarodnega sodelovanja, ki je ena od pomembnih značilnosti predlaganega programa, je odličen način za promocijo slovenske znanosti in vzpostavitev strateških povezav, ki bodo prispevale k slovenski in svetovni znanosti. Omenjene aktivnosti bodo pomembno prispevale k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu.
Pomemben družbeno ekonomski vidik predstavlja tudi načrtovana predstavitev rezultatov raziskovalnega programa študentom in širši populaciji preko različnih medijev in s tem doprinos k popularizaciji znanosti med mladimi in v družbi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo
