Projekti / Programi
Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin
01. januar 2009
- 31. december 2014
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 4.06.00 |
Biotehnika |
Biotehnologija |
|
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Raziskovalci (57)
Organizacije (1)
Povzetek
Cilj raziskovalnega programa je odkrivanje novih učinkovin in razjasnjevanje mehanizma njihovega delovanja na molekularnem nivoju. Program obsega racionalno načrtovanje učinkovin na osnovi znanih in novih validiranih tarč, sintezo in izolacijo učinkovin ter njihovo biološko in fizikalno kemijsko vrednotenje. Validirane tarče bomo izbirali med proteini z znano trodimenzionalno strukturo, ki so dostopne v bazi PDB, v okviru lastnih farmakogenomskih raziskav pa si bomo prizadevali odkriti, izolirati in validirati nove tarčne makromolekule. Med encimi z znano trodimenzionalno strukturo bomo kot tarče za razvoj inhibitorjev izbrali encime koagulacijske kaskade, Mur ligaze in antigen 85C, med receptorji pa integrin alfa-V-beta-3. Z analizo ekspresije genov s tehnologijo mikromrež načrtujemo identifikacijo, izolacijo in validacijo novih tarčnih makromolekul, ki so udeležene v regulaciji apoptoze.
Med inhibitorji encimov koagulacijske kaskade se bomo zlasti posvetili načrtovanju dualnih in multiplih inhibitorjev, ki so aktualni kot nove antitrombotične učinkovine. Naš cilj je tudi razvoj inhibitorjev ključnih encimov, ki katalizirajo znotrajcelične stopnje biosinteze bakterijskega peptidoglikana (MurA do Mur F) kot potencialnih novih kemoterapevtikov. Načrtovanje inhibitorjev antigena 85 C, ki je ključnega pomena za biosintezo celične stene pri mikobakterijah, ima za cilj pripravo novih protituberkuloznih učinkovin z novim mehanizmom delovanja. Na osnovi nedavno objavljene kristalne strukture integrina alfa-V-beta-3 v kompleksu z ligandom cRGDfV bomo načrtovali antagoniste integrinov, ki so kot adhezijski receptorji udeleženi mdr. pri procesih agregacije trombocitov, metastaziranja, angiogeneze in remodelacije tkiva. Regulacija procesa apoptoze je aktualno vprašanje v procesu tumorogenze, imunskih bolezni in pridobljene odpornosti na zdravila, zato razumevanje mehanizmov regulacije apoptoze in sposobnost modulacije tega procesa obetata racionalnejši pristop k načrtovanju protitumornih in imunomodulatornih učinkovin.
Pri načrtovanju inhibitorjev encimov in antagonistov receptorjev bomo uporabljali in razvijali koncepte oponašanja skupin, ki so v naravnih ligandih pomembne za interakcijo s tarčnimi makromolekulami, z njihovimi mimetiki. Načrtovani nizkomolekularni ligandi bodo glede na svojo farmacevtsko kemijsko naravo peptidomimetiki, glikomimetiki in mimetiki lipidov, pogosto pa bomo v molekuli liganda smiselno uporabili kombiniran mimetični princip, npr. kombinacijo glikomimetika in peptidomimetika. Pomemben segment dela programske skupine bosta predstavljala načrtovanje in sinteza peptidomimetikov, glikomimetikov in mimetikov lipidov. Načrtovane in sintetizirane inhibitorje encimov in antagoniste receptorjev bomo biološko vrednotili v in vitro testnih sistemih, za najboljše spojine vodnice pa bomo poskusili dobiti kristalne strukture v kompleksih s tarčnimi makromolekulami. Tako dobljene podatke bomo uporabili za načrtovanje v naslednjem ciklusu, z namenom priprave visoko učinkovitih in selektivnih inhibitorjev encimov in antagonistov receptorjev z učinkovinam primernimi lastnostmi. Spojine vodnice bomo iskali tudi med spojinami naravnega izvora s ciljanim rešetanjem rastlinskih izvlečkov v testnih sitemih specifičnih za tarčne makromolekule.
Z namenom študija mehanizma delovanja novih učinkovin bomo raziskovali tudi možnosti priprave selektivnih in specifičnih spinskih označevalcev in možnosti označevanja biološko zanimivih molekul naravnega in sinteznega izvora kot orodij za študij interakcij s tarčnimi makromolekulami in študij lastnosti kompleksnih bioloških sistemov, npr. proteinov in membran ter večfaznih farmacevtskih sistemov. Proučevali bomo tudi sintezo lovilcev radikalov z različnimi lastnostmi porazdeljevanja v vzorcu za proučevanje radikalskih oksidacij v farmacevtskih in bioloških sistemih.
Pomen za razvoj znanosti
Pomen rezultatov raziskovalnega programa za razvoj znanosti je v pripravljenih novih biološko aktivnih spojinah z možnostjo njihovega razvoja do učinkovin na aktualnih terapevtskih področjih ter v razvoju metod za načrtovanje, sintezo in študij delovanja učinkovin na molekularnem nivoju. Raziskovalni program je dal v obdobju 2009-2014 pomemben znanstven prispevek k odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin z novimi mehanizmi delovanja (inhibitorji MurA-F, inhibitorji D-Ala-D-Ala ligaze, inhibitorji D-aspartat ligaze, inhibitorji transglikozilazne in transpeptidazne domene penicilin vezočih proteinov, inhibitorji giraze B in topoizomeraze IV), ki je zaradi vedno bolj grozeče resistentnosti bakterij velik izziv za znanost v širšem svetovnem smislu. Glikomimetični antagonisti receptorja DC-SIGN (lektina udeleženega v prepoznavanju in odstranjevanju patogenov v zgodnjih fazah infekcije) z visoko vezavno afiniteto v primerjavi z D-manozo so pomemben prispevek k odkrivanju novih protimikrobnih zdravilnih učinkovin. Rezultat dela na področju DC-SIGN nudi možnost za ustanovitev spin-off podjetja. Pogostnost kardiovaskularnih in še zlasti trombotičnih obolenj zlasti v razvitih državah zahteva intenzivno iskanje novih novih antitrombotikov. Rezultati programa pri proučevanju koncepta dvojnih antitrombotičnih učinkovin (inhibitorji trombina/ antagonisti receptorja za fibrinogen, inhibitorji faktorja Xa/antagonisti fibrinogenskega receptorja) bi lahko bili osnova za antitrombotična zdravila prihodnosti. Uvajanje sodobnih genomskih tehnologij, interdisciplinarni pristop in močno mednarodna povezanost programa so omogočili uspešno iskanje in identifikacijo novih pro-apoptotičnih molekul. Razumevanje mehanizmov regulacije apoptoze in sposobnost modulacije tega procesa obetajo racionalnejši pristop k načrtovanju novih učinkovin in terapije. Pripravljeni nizkomolekularni inhibitorji 17ß-hidroksisteroid-dehidrogenaz (17-HSD) in aldo-keto-reduktaz AKR1C1-AKR1C4 imajo potencial za razvoj učinkovin za zdravljenje hormonsko odvisnih rakov. Identificirani novi inhibitorji katepsina H in L, agonisti in antagonisti receptorjev NOD2 in NOD1, novi modulatorji napetostno odvisnih natrijevih kanalov in PXR antagonisti, zaviralci encima butirilholin-esteraze, ki je pomembna tarča za lajšanje simptomov Alzheimerjeve bolezni in ligandi FimH - adhezijskega receptorja za ogljikove hidrate so pomemben prispevek k razvoju učinkovin na različnih terapevtskih področjih. Pomen rezultatov raziskovalnega raziskovalnega programa za znanost v širšem(svetovnem smislu je tako v - odkritju novih selektivnih inhibitorjev encimov in antagonistov receptorjev kot novih antitrombotičnih, protibakterijskih, in protitumornih učinkovin s potencialom za razvoj v farmacevtski industriji; - vpeljavitvi koncepta načrtovanja multiplih ligandov kot nove paradigme odkrivanja protibakterijskih, antitrombotičnih in protitumornih učinkovin - identifikaciji novih tarčnih makromolekul v regulaciji apoptoze in razvoj učinkovin, ki modulirajo njihovo aktivnost - razvoju novih pristopov načrtovanja in sinteze multiplih ligandov - razvoju novih pristopov racionalnega načrtovanja in sinteze učinkovin - razvoju novih sinteznih metod - razvoju novih mimetikov peptidov, sladkorjev in lipidov - razvoju novih molekulskih orodij za študij bioloških makromolekul in bioloških procesov
Pomen za razvoj Slovenije
Glede na izjemno velik družbeno-ekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji so raziskave novih učinkovin eden od načinov, ki bi domači farmacevtski industriji v sodelovanju s strateškimi partnerji lahko omogočil trajnostni razvoj. Kljub temu, da je domača farmacevtska industrija generična, to ne izključuje njenega razvoja in usmerjenosti v raziskovalno usmerjeno farmacevtsko industrijo v prihodnosti. Zato je izobraževanje kreativnih in kompetentnih znanstvenikov, ki izhajajo iz našega programa, pomemben doprinos k tej pomembni družbeno-ekonomski nalogi. V okviru raziskovalnega programa smo generirali nova in osvajali obstoječa znanja, ki so pomembna za trajnostni razvoj raziskav povezanih z zdravili in razvoj farmacevtske industrije v Sloveniji. Večina rezultatov raziskovalnega programa v obdobju 2009-2014 sicer sodi na področje temeljnega znanja o terapevtski modulaciji izbranih tarč udeleženih pri številnih patoloških procesih, ki so pomembni za razvoj novih zdravilnih učinkovin s strani inovatorske farmacevtske industrije, vendar pa imajo nekateri rezultati, zaščiteni s podeljenimi patenti, potencial za direktno uporabo pri razvoju novih učinkovin v farmacevtski industriji preko licenciranja. Nove biološko aktivne spojine z visokim potencialom za razvoj v spojine vodnice in učinkovine so odlično izhodišče za razvoj v inovativna zdravila v sodelovanju med slovensko in mednarodno farmacevtsko industrijo. Rezultati povezani z razvojem alternativnih sinteznih poti, zaščitenih s patentnimi prijavami, so direktno uporabni za generično farmacevtsko industrijo v Sloveniji. Številni podeljeni nacionalni patenti omogočajo trženje nekaterih produktov rastlinskega izvora s strani slovenskega privatnega podjetja. Določeni rezultati raziskovalnega programa so dosegli nivo tehnološke dovršenosti, ki omogoča ustanovitev “spin-off” podjetja. Pridobljene informacije o pojavih in škodljivih učinkih nekaterih kemikalij na zdravje človeka bodo imele pomemben doprinos pri pripravi smernic, harmonizacijo direktiv in predpisov ter oceno in upravljanje tveganja na nacionalni in evropski ravni, kar bo značilno prispevalo k zaščiti zdravja ljudi. V okviru raziskovalnega programa v obdobju 2009-2014 izobraženi mladi doktorji znanosti so vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer bodo predstavljali nova raziskovalna jedra. Seveda bodo doktorji znanosti, ki so izšli iz programa, kot vrhunski strokovnjaki usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzi, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Šestindvajset uspešno zaključenih doktoratov znanosti, pri katerih so bili mentorji člani naše programske skupine, so eden od ključnih družbeno-ekonomskih dosežkov raziskovalnega programa. Doseganje znanstvene odličnosti, ki je bil eden od glavnih ciljev raziskovalnega programa, je preko objav v vodilnih znanstvenih revijah ter predstavitve rezultatov na najpomembnejših mednarodnih konferencah po svetu pomembno prispevalo k ugledu slovenske znanosti. Široka mreža mednarodnega sodelovanja, ki je ena od pomembnih značilnosti tega programa, je odličen način za promocijo slovenske znanosti in vzpostavitev strateških povezav, ki bodo prispevale k slovenski in svetovni znanosti. Omenjene aktivnosti so in bodo pomembno prispevale k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu. Pomemben družbeno ekonomski vidik predstavlja tudi načrtna predstavitev rezultatov raziskovalnega programa študentom in širši populaciji preko različnih medijev in s tem doprinos k popularizaciji znanosti med mladimi in v družbi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
