Projekti / Programi
Molekularni mehanizmi razvoja in delovanja skeletne mišice
01. januar 2015
- 31. december 2019
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
skeletna mišica, sarkopenija, mišična regeneracija, citokini-miokini, živnomišične bolezni, miopatija kritično bolnega, ishemično-reperfuzijska mišična okvara, nevrogena mišična okvara, rak, diagnostični pristopi, terepevski pristopi-tarče, translacijske raziskave
Raziskovalci (36)
Organizacije (2)
Povzetek
Opredelitev problema. Sarkopenija, kot imenujemo izgubo mišične mase in funkcije, vodi v oviranost, slabo kvaliteto življenja ter povečano obolevnost in smrtnost. Staranje populacije in s telesno neaktivnostjo povezan življenski slog bosta najverjetneje povečala pojavnost sarkopeničnih stanj, kot so starostna sarkopenija, rak in kritične bolezni. Iskanje strategij zdravljenja za izboljšanje mišične funkcije predstavlja velik izziv, tako da še vedno nimamo na razpolago učinkovitih pristopov za preprečevanje in zdravljenje izgube mišične mase. Iskanje molekularnih mehanizmov in razvoj novih farmakoloških pristopov zato ostaja eden poglavitnih ciljev sodobnih biomedicinskih raziskav.
Namen programa. Glavni namen načrtovanega programa bo proučevanje mehanizmov, ki vodijo v izgubo in obnovo skeletnomišične mase in funkcije. Program bo razdeljen na šest delovnih sklopov (DS), ki bodo obravnavali pomembna raziskovalna vprašanja v kontekstu specifičnih kliničnih problemov, povezanih z okrnjeno mišično funkcijo. Raziskovali bomo miopatijo kritično bolnega (DS1), ishemično-reperfuzijsko okvaro (DS2), poškodbo živca in nevrogeno okvaro mišice (DS3) in izgubo mišične mase pri raku (DS4). Vsako od teh stanj predstavlja velik zdravstven problem, ki lahko privede do dolgotrajnih in resnih posledic za zdravje in kvaliteto življenja bolnikov. Zato se bomo osredotočili na odkrivanje novih načinov preprečevanja in zdravljenja izgube mišične mase in funkcije pri teh stanjih. Raziskali bomo tudi molekularne mehanizme, ki so odgovorni za funkcijsko specializacijo mišičnih vlaken (DS5), kar bi lahko pomagalo pri iskanju farmakoloških načinov spodbujanja zaščitnih funkcijskih prilagoditev v skeletni mišici. Poleg tega bomo poskušali najti tudi domnevno nediagnosticirane primere bolnikov s Pompejevo boleznijo v Sloveniji (DS6), s čimer jim bomo omogočili zdravljenje z encimsko nadomestno terapijo.
Prispevek k znanosti. S predlaganimi študijami bomo nadgradili in razširili naše raziskave v zadnjih petih letih in prišli do novih spoznanj o mehanizmih, ki so odgovorni za strukturne in funkcijske prilagoditve skeletne mišice v fizioloških in patoloških razmerah. Gledano v celoti, bi naše delo lahko vodilo do odkritja novih terapevtskih tarč, s čimer bi se odprle možnosti za razvoj inovativnih pristopov za preprečevanje ali zdravljenje mišične disfunkcije. Ključnega pomena pa je tudi izobraževalni vidik programa. Kot edini program s tega področja, bomo še naprej zagotavljali mrežo raziskovalcev in laboratorijev, ki predstavljajo temelj za translacijske skeletnomišične raziskave v Sloveniji. Poleg tega bomo obstoječo raziskovalno mrežo poskušali še dodatno razširiti z vzpostavljanjem novih sodelovanj s strokovnjaki s tega področja. Da bi spodbudili raziskovanje skeletne mišice v Sloveniji, bomo zagotovili tudi možnosti za izobraževanje in praktično usposabljanje študentov, mladih raziskovalcev in zdravnikov.
Pomen za razvoj znanosti
Predlagane raziskave bodo nadaljevanje in nadgradnja dela, ki smo ga opravili v zadnjih petih letih in bodo prispevale k bolj poglobljenemu razumevanju strukturnih in funkcijskih prilagoditev skeletne mišice v fizioloških in patoloških razmerah. Gledano v celoti naj bi naše delo vodilo do odkritja novih terapevtskih tarč, kar bi lahko odprlo nove poti za razvoj inovativnih pristopov za preprečevanje, omejevanje ali zdravljenje disfunkcije skeletne mišice.
DS 1: Miopatija kritično bolnega
Kljub resnim in dolgoročnim posledicam miopatije kritično bolnega (MKB), je ta šele nedavno postala ena izmed prioritet na področju biomedicinskih raziskav1. Patogeneza MKB je zelo kompleksna in v veliki meri nepojasnjena. Opredelili bomo pomen Na+-K+-ATP-aze in IL-6 v patogenezi MKB. Farmakološke učinkovine, ki delujejo na Na+-K+-ATP-azo, bi morda lahko preprečile izgubo vzdražnosti sarkoleme. V luči nedavno opisane povezave med Na+-K+-ATP-azo in avtofagijo2, bi taka zdravila morebiti tudi zaustavila mišično atrofijo. Ovrednotenje vloge IL-6 za MKB je prav tako pomembno, saj je tocilizumab, protitelo proti humanemu receptorju za IL-6, že v klinični uporabi. Pričakujemo tudi, da bomo pokazali diagnostični pomen razmerja miozin/aktin in aktivnosti miofibrilarne ATP-aze ob sumu na MKB. Z našo raziskavo bomo prispevali nove uvide v patogenezo MKB, kar bo lahko predstavljalo osnovo za nove terapevtske ali diagnostične pristope.
DS 2: Preprečevanje in zdravljenje ishemično-reperfuzijske poškodbe
Ishemično reperfuzijska okvara (IRO) lahko podaljša okrevanje po operativnih posegih in sproži življenjsko nevarne zaplete. Določili bomo mehanizme IRO v skeletni mišici. Odkriti mehanizmi bodo lahko odprli nove poti za farmakološko preprečevanje ali zdravljenje disfunkcije skeletne mišice zaradi IRO. Taki pristopi bi lahko skrajšali okrevanje po operaciji in znižali tveganje za zmečkaninski sindrom. Poleg tega bomo izboljšali pristope za analizo kapilarne mreže, da bi se izognili artefaktom pri analizi majhnih vzorcev. Izboljšave dvedimenzionalnega vrednotenja bi lahko bile še posebej koristne za oceno mišičnih biopsij, pri katerih je pogosto premalo tkiva za uporabo tridimenzionalnega pristopa.
DS 3: Interakcije med mišico in živcem pri poškodbi mišic in med mišično regeneracijo
Poškodba živca sproži atrofijo mišice neposredno in posredno preko izločanja citokinov3. Nasprotno pa farmakološka stabilizacija živčnomišičnega stika lahko prepreči atrofijo mišice4. Proučili bomo, ali lahko zmanjšamo miotoksičnost in nevrotoksičnost lokalnih anestetikov z izboljšavami farmacevtskih pripravkov ali tehniko njihovega vnosa v tkivo. Nadalje bomo določili uporabnost optične projekcijske tomografije za oceno zgradbe živcev. Ta metoda bi lahko tudi izboljšala trenutne možnosti in pristope za vrednotenje strukturnih poškodb živcev. Naše raziskave bi lahko prispevale k razvoju manj toksičnih lokalnih anestetikov in izboljšanju tehnike njihovega vnosa. Poleg tega bomo proučevali tudi pomen agrina in drugih trofičnih faktorjev za uravnavanje mišične regeneracije. Komunikacija med živcem in mišico je obetavna tarča za spodbudo mišične regeneracije po poškodbi.
DS 4: Z rakom povezane spremembe v skeletni mišici
Kaheksija zniža kvaliteto življenja bolnikov z rakom in je povezana s slabim odzivom na zdravljenje in neugodnim kliničnim izidom. Nasprotno, pa redna telesna aktivnost ugodno vpliva na mišično funkcijo in ščiti pred različnimi vrstami raka. Proučevali bomo vpliv telesne vadbe in prehrane bogate z maščobami na oksidativni potencial in kapilarno mrežo mišic pri karcinomu debelega črevesa. Poleg tega bomo osvetlili molekularne mehanizme komunikacije med skeletno mišico in rakavimi celicami prek citokinov in miRNA, ki jih izločajo rakave celice. Zaviranje komunikacije rakavih celic z mišičnimi celicami bi lahko preprečilo atrofijo mišic. Nasprotno pa bi spodbujanje s telesno aktivnostjo sproženih signalnih poti, ki izvirajo iz skeletne mišice, lahko imelo proti
Pomen za razvoj Slovenije
Starostne in bolezenske spremembe skeletnih mišic pri človeku in s temi spremembami posredno in neposredno povezane bolezni, predstavljajo v razvitem svetu, vključno s Slovenijo, enega najresnejših zdravstvenih problemov. Oslabelost skeletnih mišic zaradi zmanjšanja njihove mase (sarkopenija) prizadene v večjem ali manjšem obsegu praktično vsakega starostnika. Posledično zmanjšana mobilnost zelo zniža kvaliteto življenja in poveča tveganje za travmatske poškodbe. Ker se življenska doba v povprečju daljša, postajajo ti problemi vse obsežnejši in postajajo ob zdravstvenem tudi zelo resen družbeni in ekonomski problem.
Iz navedenih razlogov posvečajo v razvitem svetu raziskavam, ki bi natančneje pojasnile razvoj in delovanje skeletnih mišic kot tudi vzroke njihovih patoloških sprememb, vse večjo pozornost. Da bi ohranjala stik z viri novega znanja na tem področju in ob tem tudi sama dala svoj prispevek, je za Slovenijo ključnega pomena, da na nacionalni ravni deluje raziskovalna skupina, ki se ukvarja s to problematiko. Raziskovalna skupina bo imela prek formalnih in neformalnih sodelovanj z drugimi raziskovalci in skupinami v Sloveniji, ki se ukvarajajo s sorodno problematiko, osrednjo povezovalno vlogo. Raziskovani program je zastavljen multidisciplinarno, zaradi česar bo naša vloga pomembna tudi pri povezavanju različnih ravni raziskav na skeletni mišici, od bazičnih do kliničnih in torej diagnostičnih, terapevtskih ter aplikativnih.
Kot rečeno je za Slovenijo tako v medicinsko-znanstvenem smislu kot tudi v smislu promocije in ugleda v svetu še posebej pomembno, da so te raziskave vpete v evropski in tudi širši mednarodni prostor. Eden naših poglavitnih ciljev je – kot do zdaj - vključevanje v ta prostor; do tega bomo prihajali po večih poteh: prek vključevanja v mednarodne projekte, publikacij v uglednih mednarodnih revijah, predavanj na mednarodnih kongresih in prek drugih oblik mednarodnega nastopanja. Člani programske skupine sodelujejo kot uredniki in kot člani urediniških odborov v mednarodnih znanstvenih revijah s faktorjem vpliva in v domačih revijah z recenzijo. Tovrstne povezave bodo prispevale k pretoku znanja in znanstvenikov med Slovenijo in mednarodno skupnostjo.
Med najpomembnejše družbeno-ekonomske cilje našega programa spada vzgoja mladih kadrov. Za družbeno-ekonomski razvoj Slovenije je posebno pomembna tesna vpetost programa v vse oblike izobraževalnega procesa na do- in podiplomski ravni. Kot do zdaj (to je razvidno iz poročila za preteklo obdobje našega programa), bomo v delo programske skupine vključevali študente različnih stopenj (dodiplomske in postdiplomske) in različnih smeri (medicine, dentalne medicine, farmacije, biokemije, biologije in drugih izobraževalnih ustanov na področju zdravstva). Ti študenti bodo pod mentorstvom članov programske skupine opravljali doktorske, magistrske, diplomske in študentske raziskovalne naloge iz področja raziskav skeletne mišice.
Že v preteklem obdobju smo poskrbeli, da so si mladi raziskovalci pridobivali izkušnje na vrhunskih znanstvenih ustanovah kot so npr. Columbia University, Karolinska Institutet, New York University, Baker Heart Institute v Mellbournu. To, po našem mnenju zelo pomembno prakso nameravamo zadržati tudi v prihodnjem obdobju, saj je to osnova za bodočnost visoko kvalitetnih raziskav v Sloveniji. Pomen programa pri vstopanju slovenske znanosti v mednarodni prostor izpričuje tudi podatek, da je član programa že vrsto let koordinator programov mobilnosti in Erasmusa na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani.
V družbeno-ekonomskem smislu spada med zelo pomembne cilje našega programa tudi širjenje znanja o delovanju in okvarah skletne mišice v širšo- laično javnost. Kot v preteklem obdobju bomo prek raznih oblik (video predstavitve, poljudni članki v dnevnem časopisju in raznih revijah) osveščali širšo javnost o pomenu skeletnih mišic in vzdrževanju njihove normalne aktivnosti v vseh starostnih obdobjih. V našo skupino smo tako vklj
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2015,
vmesno poročilo,
zaključno poročilo
