Sintezna biologija in imunologija

Cilj programa je napredek na področju sintezne biologije s poudarkom na nadzoru sesalskih celic in načrtovanju modularnih proteinov z namenom priprave novih tipov bioloških sistemov, ki omogočajo nove zanimive lastnosti. Poleg tega bomo nadaljevali z raziskavami na področju molekularnih mehanizmov imunskega odziva s poudarkom na celični signalizaciji. Ta spoznanja nameravamo vključiti v razvoj sinteznobioloških orodij, ki bi bila uporabna v terapevtske namene pretežno pri imunoterapiji raka in genski terapiji. V naslednjem obdobju financiranja se bo program osredotočil na tri glavne teme: 1. razvoj sinteznobioloških orodij v sesalskih celicah, 2. molekularna imunologija in terapevtska uporaba sintezne biologije, 3. načrtovanje in uporaba novih modularnih proteinskih sestavov, ki temeljijo na načrtovanih obvitovijačnih modulih. Program povezuje koncepte in orodja iz vseh treh tematskih področij, na katerih imamo dokazane izkušnje, kot je prirojena imunost (Hafner-Bratkovič, Nat.Commun. 2019; Manček-Keber et al., Blood 2019; Ha et al., PNAS 2019), načrtovanje modularnih proteinov (Ljubetič et al., Nat.Biotechnol. 2017; Lapenta et al., Nat.Commun. 2021; Aupič et al., Nat. Commun. 2021) in načrtovanje genskih regulatornih omrežij v sesalskih celicah (Fink et al., Nat.Chem.Biol. 2020; Lebar et al., Nat.Chem.Biol. 2019, 2020). Naši cilji so predvsem načrtovanje novega načina alosterične regulacije delovanja proteinov, ki bi lahko bil uporaben za velik nabor proteinov, načrtovanje novih regulatorjev, ki temeljijo na osnovi človeških proteinov in jih je mogoče uravnavati z odobrenimi molekulami in endogeno prisotnimi molekulami ter so tako bolj primerni za terapevtske aplikacije, izboljšati orodja za gensko terapijo, ki temeljijo na sistemu CRISPR, nadalje raziskati molekularne mehanizme prirojene imunske signalizacije prek MyD88 in NLRP3 in raziskati njuno vlogo pri razvoju in poteku bolezni, načrtovati sisteme za reverzibilno regulacijo himernih antigenskih receptorjev za imunoterapijo raka, raziskati dodatni potencial modularnega načrtovanja proteinov, ki presegajo sedanji projekt ERC za uveljavljene raziskovalce, ki ga vodi vodja programa, kot so sposobnost internalizacije v sesalske celice, načrtovanje umetnih proteinskih struktur na osnovi zamenjave domen in načrtovanje proteinov z definiranimi oblikami z namenom označevanja pri krioelektronski mikroskopiji. Ta ambiciozen načrt bo izvedla skupina predanih raziskovalcev z uporabo širokega nabora tehnik in inštrumentov, ki so na voljo v hiši, od strukturne biologije s pomočjo krioelektronske mikroskopije do terapevtskih celic, preizkušenih v živalskih modelih, in v sodelovanju z raziskovalci in zdravniki iz Sloveniji in tujine. Pričakujemo, da bodo predlagani inovativni koncepti pripomogli k razumevanju bioloških in biomimetičnih sistemov ter razširili metodologijo, ki se uporablja tako za raziskave kot tudi terapevtske namene.

Predlagani raziskovalni program bo odgovoril na pomembna vprašanja na področju ved o življenju s poudarkom na raziskovanju medicinsko pomembnih procesov, zasnovanih na bioloških in biomimetičnih sistemih. Poleg tega želimo pripraviti nova sinteznobiološka orodja za razvoj bionanomaterialov in celičnega inženirstva. Tovrstna orodja bodo uporabna širokemu krogu raziskovalcev na področju sintezne biologije, pa tudi na drugih področjih biotehnologije in ved o življenju na splošno. Naši rezultati so v preteklih letih pritegnili veliko pozornosti z objavami v prestižnih revijah in nam omogočili udeležbo na mednarodnih konferencah, predvsem na področjih kot so modularno zvijanje beljakovin, oblikovanje celične logike v sesalskih celicah z uporabo modularnih proteinov, ki vežejo DNA, in pa tudi z raziskavami prirojene imunosti. Pričakujemo, da bodo rezultati pomembni za napredek znanosti ter dosegli uporabo v terapevtske in biotehnološke namene. Predlagane smeri raziskav bodo prispevale k oblikovanju inovativne sintezne biologije kot ene izmed pogonskih smeri ved o življenju. Razumevanje mehanizma aktivacije receptorjev prirojene imunosti je eden temeljnih problemov imunologije, hkrati pa je prav to znanje izrednega pomena za uporabo v terapevtske namene. Zaradi široko razširjene vloge receptorjev TLR v sterilnih vnetnih procesih sega pomen teh študij od področij avtoimunosti, raka in nevropatske bolečine vse do številnih drugih bolezni. Cilj predlaganega programa je večje osredotočanje na samo aplikacijo in tesnejše sodelovanje s kliniko ter s tem večji doprinos k terapevtskim izboljšavam. Menimo, da ima inovativna kombinacija sintezne biologije in imunologije velik potencial, da postane vzorčni primer pomembnosti sintezne biologije za zdravje.

Na podlagi visokega mednarodnega priznanja znanstvenih dosežkov in z zagotavljanjem usposabljanja visoko usposobljenega osebja ima raziskovalni program Odseka za sintezno biologijo in imunologijo pomemben vpliv na družbo. Sintezna biologija je ena izmed tehnologij, kjer se uporabljajo koristni principi bioloških sistemov, kot so snovanje na nanometerski skali, evolucija, samopopravljanje, samosestavljanje, samopodvajanje, visoka energetska učinkovitost in učinkovitost recikliranja. Naš program je pomemben akter pri razvoju človeških virov. Farmacevtska in biotehnološka industrija nenehno izražata veliko zanimanje za zaposlitev naših raziskovalcev. V samo enem farmacevtskem podjetju se je zaposlilo več kot 15 raziskovalcev, večje število pa jih zaposlujejo tudi druga visokotehnološka podjetja v tujini. Večje število študentov, ki so se izobraževali preko projekta iGEM, sedaj nadaljujejo svojo raziskovalno kariero v drugih programskih skupinah in na vrhunskih univerzah v tujini. Ti študentje predstavljajo most med slovensko in tujo znanostjo in lahko svoje izkušnje po končanem izobraževanju v tujini prenesejo nazaj v Slovenijo. Člani naše skupine so pomembno prispevali k promociji znanosti širši publiki. S temi aktivnostmi bomo še naprej navdihovali mlade za študij znanosti in tehnologije ter poskušali povečati javno podporo za naložbe v znanost. Pričakujemo, da bomo skozi delovanje programa ustvarili intelektualno lastnino, ki jo bomo zaščitili s patentnimi prijavami. Pridobljene rezultate bi uporabili za komercialno trženje bodisi z licenciranjem bodisi z ustanovitvijo odcepljenega podjetja.