Projekti / Programi
Sinteza in strukturne raziskave bioloških makromolekul
01. januar 1999
- 31. december 2003
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| TT |
Tehnološke vede |
TT |
| T410 |
Tehnološke vede |
Farmacevtska in sorodne tehnologije |
| P390 |
Naravoslovno-matematične vede |
Organska kemija |
| P320 |
Naravoslovno-matematične vede |
Nukleinske kisline, sinteza beljakovin |
NUKLEOZIDI, OLIGONUKLEOTIDI, ANTIGEN IN ANTISENS TEHNOLOGIJA
Raziskovalci (4)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
18978 |
Suzana Jakša |
Kemija |
Raziskovalec |
2001 - 2003 |
22 |
| 2. |
01914 |
dr. Jože Kobe |
Kemija |
Vodja |
2001 - 2003 |
188 |
| 3. |
10082 |
dr. Janez Plavec |
Kemija |
Raziskovalec |
2001 - 2003 |
1.255 |
| 4. |
18806 |
Erika Semen |
Kemija |
Raziskovalec |
2001 - 2002 |
23 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
20.942 |
Povzetek
V programu bomo uporabili pristop k načrtovanju novih molekul v konceptu iskanja specifičnih kemijskih ciljev v telesu, ki lahko blokirajo kodirana genetska sporočila in ki so podlaga za večino bolezni. Motivacijo smo našli v obstoječih rezultatih raziskav "antisens" in "tripleks" tehnologij. Ideja sloni na izboljšanju afinitete novih ne-naravnih majhnih oligonukleotidov, ki bodo vsebovali osnovno komponento: modificirani gvanozin (deaza, aza, različne modificirane sladkorje, kiralne aciklične in karbociklične substituirane gvanine na mestih N7 in N9. Osnovna prednost tako pripravljenih gradnikov naj bi bila večja stabilnost načrtovanih "tripleksov" napram encimskemu razklopu in obenem, v pravilni razporeditvi vodikovih vezi in želenih konformacij. Modifikacije tako sladkorne kot heterocklične komponente zahtevajo uporabo regio in stereoselektivnih metod. Dostopni morajo biti kiralni intermediati, kar bomo dosegli z uporabo kemijsko encimatskih metod pri sintezi. Zahtevane so tudi zadostne količine le teh za nadaljnjo večstopenjsko sintezo, kar pogojujemo z dobrimi izkoristki v vsaki predvideni stopnji. Posebno se bomo izogibali vsaki možnosti inverzije (anomerizacije, racemizacije) s previdno kontrolo pogojev.Cilj tega projekta je priprava novih gradnikov na bazi gvanina pri sintezi ODN in TFO, ki bodo vgrajeni namesto gvanozina ali deoksigvanozina in obdržali ali celo izboljšali lastnosti oligomera in obenem izkazali večjo stabilnost proti celičnim nukleazam. Predvidevamo vgraditev nenaravnih gradnikov z modificirano bazo na osnovi N in C-nukleozidov ali z modificirano karbociklično sladkorno komponento. Nekatere naše nove načrtovane osnovne molekule so lahko učinkovite same po sebi z učinkovito strategijo v genski terapiji. Tak pristop zahteva prenos specifienega encima (npr. HS timidin kinaze), kateremu sledi antivirusna učinkovina ganciklovir. Drugačna metodologija za zdravljenje raka vsebuje prenos. E. Coli purinske nukleozidne fosforilaze, kateri sledi zdravljenje z relativno netoksičnim nukleozidnim predzdravilom, ki ga encim razgradi v toksično molekulo. Menimo, da so nekateri naši načrtovani nukleozidni analogi primerni za takšen pristop.Omenjene cilje bomo dosegli s potrebnim poznavanjem najmodernejših sinteznih metod. Razvijali bomo seveda tudi nove sintezne metode in poti, predvsem pri sintezi oligodeoksi in oligoribonukleotidov. Za določanje korelacij med strukturo in biološko aktivnostjo so potrebne strukturne raziskave molekul in makromolekul (rentgenske difrakcijske metode, NMR, masna spektrometrija). Poznavanje obnašanja sinteznih učinkovin v raztopini, stereokemija in konformacijska analiza so bistveni elementi potrebni za razumevanje mehanizmov delovanja posameznih učinkovin in s tem tudi za racionalni pristop k načrtovanju novih zdravil.
Pomen za razvoj znanosti
Prav v tem letu je FDA odobrila prvo antivirusno zdravilo - 21 merni fosforotioatni oligonukleotid proti CMV retinitisu. S tem so bila potrjena skoraj revolucionarna pričakovanja novega antisens pristopa v kemiji zdravil, ki bo verjetno prispeval dramatične izboljšave v terapiji za široko paleto bolezni. Raziskave načrtovanih oligonukleotidov so označene kot raziskave visokega tveganja, vendar z ogromnim pomenom za osnovne raziskave nukleinskih kislin. Predložena naloga naše skupine na osnovnem programu podrobno opisuje ciljane produkte in njihovo mesto v raziskavah "Sinteza nenaravnih oligonukleotidov za prepoznanje GC baznih parov s tvorbo trojne vijačnice". Vse študije so osnovane na novih sinteznih, predvsem stereospecifičnih poteh.Razumski pristop k sitnezi derivatov osnovnih učinkovin vsebuje tudi cilj izboljšati prehodnost zdravil preko intermediatov, ki so lahko učinkoviti tudi kot specifični inhibitorji nukleozidnega transporta, kot predzdravila pa povečajo lipofilnost in topnost. Strukturne raziskave so še posebej zanimive z vidika odkrivanja novih sledi, obenem pa pomagajo pri optimizaciji načrtovanja, saj že zaradi rezistentnosti pri infekcijskih boleznih in raku, odkritje ene same terapevtske učinkovine ne pomeni končne rešitve problema.
Pomen za razvoj Slovenije
Domača farmacevtska industrija že sedaj obvladuje zahtevne tehnologije in je tudi sposobna zadostiti zahtevni zakonodaji in kriterijem kvalitete v svetu. To ji omogoča lastni razvoj generienih preparatov, kar pa ne sme biti potreben in zadosten pogoj za bodočnost tako perspektivne panoge, saj se največji zaslužki in največji promet v farmacevtski industriji ustvari s prodorom lastnih inovativnih učinkovin - zdravil.Program pomeni nov pristop k načrtovanju zdravil, kjer zaradi logičnega pristopa lahko preskočimo več faz, ki v klasičnem pristopu načrtovanja pomenijo največji strošek. Izhodišče načrtovanja je namreč že znana sekvenca, ki se veže na določen način na predvideno sekvenco ciljane nukleinske kisline z namenom selektivno inhibirati ekspresijo genov, ki povzročajo to bolezen. Izboljšati stabilnost, permeabilnost pri enakomočni hibridizaciji z vpeljavo novih gradnikov v nenaravnih oligonukleotidih po eni strani pomeni posnetek že znane učinkovine po drugi strani pa popolnoma novo kemijsko tvorbo. V takem primeru ne pride samo do izboljšanja postopkov že znanih učinkovin, tako imenovanih generikov, ampak v primeru izboljšanja lastnosti že znanih antigen ali antisens učinkovin, pride do lastnega produkta. Tak program je seveda poleg logičnega pristopa pri načrtovanju zdravil lahko zelo kvalitetna osnova pri vzgoji mladih raziskovalcev na tako zahtevnem interdisciplinarnem področju, ki predstavlja kemijo zdravil.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
