Projekti / Programi
Kemija in struktura bioloških učinkovin
01. januar 2004
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P390 |
Naravoslovno-matematične vede |
Organska kemija |
kiralne molekule, asimetrična sinteza, kiralni katalizatorji, NMR spektroskopija, struktura, konformacija, oligonukleotidi, G-kvadrupleksi, RNA interferenca
Raziskovalci (14)
Organizacije (2)
Povzetek
Raziskovalni program je sinergija raziskovalne aktivnosti in načrtov dveh komplementarnih raziskovalnih skupin-sintetske in strukturne, in vključuje sintezo biološko aktivnih spojin in novih sintetskih pristopov k njihovi pripravi ter preučevanje njihove strukture. En del raziskav obsega študij katalitskih pretvorb, sintezo novih ligandov ter iz njih pripravljenih kovinskih kompleksov (katalizatorjev). Razvijali bomo predvsem katalizatorje za dve industrijsko pomembni sintetski transformaciji: asimetrične redukcije in tvorbo C-C vezi. Takšne transformacije se pogosto uporabljajo za sintezo biološko aktivnih učinkovin in jih je možno uporabiti pri sintezi modificiranih oligonukleotidov. NMR spektroskopija nam bo pomagala določati strukture katalizatorjev in intermediatov ter pri študiju reakcijskih mehanizmov z namenom izboljšati sintetske tehnike. NMR študije oligonukleotidov bodo omogočile vpogled v 3D strukturo in dinamiko z atomsko resolucijo. Poznavanje 3D struktur pomembno prispeva k razumevanju vloge nukleinskih kislin kot so n.pr. gvaninski-kvadrupleksi in kratke sintetske RNA molekule, ki utišajo določene gene z "RNA-interference". 3D struktura in vpogled v medmolekularne interakcije z atomsko resolucijo sta skoraj vedno uporabna za napoved, interpretacijo, spreminjanje in načrtovanje njihovih funkcij.
Pomen za razvoj znanosti
Razvili smo nove učinkovite katalizatorje za boljše, enostavnejše in ekonomsko zanimivejše sintetske postopke, pri katerih bo nastalo manj stranskih produktov in odpadkov. Študij reakcijskih mehanizmov katalize je prispeval k razumevanju katalitskih procesov in izboljšanju lastnosti katalizatorjev. Rezultati raziskav G-kvadrupleksnih struktur so pripomogli k razširitvi in poglobitvi znanja o njihovih strukturnih značilnostih ter dinamiki. Odkrili smo nove strukturne motive. Takšno znanje je pomembno pri načrtovanju selektivnih ligandov, ki bi stabilizirali G-kvadrupleksne strukture in tako predstavljali potencialne učinkovine za zdravljenje rakastih obolenj. Razumevanje nastanka G-kvadrupleksov in vloge kationov za stabilnost je pomembno tudi pri načrtovanju nano-napravic, poznavanje dinamike izmenjave kationov pa pri načrtovanju električnega prevajanja nano-žičk in pri razvoju umetnih ionskih kanalov. Rezultati študije miRNK:mRNK konstruktov ter njihove interakcije s proteini so pomagali pri določanju strukturnih motivov, ki so pomembni za delovanje miRNK. S pridobljenim znanjem bomo prispevali k zdravljenju bolezni, saj so miRNK dobre terapevtske tarče za zdravljenje raka, sladkorne bolezni, srčnih bolezni, itd. Preden bomo lahko terapijo zdravljenja z miRNK uporabljali na ljudeh je potrebno miRNK učinkovito in specifično pripeljati do tarčnega mesta v človeškem telesu. Snemanje NMR podatkov je najpomembnejši, časovno najzahtevnejši in najdražji proces pri določitvi proteinske strukture. Naš pristop k nekonvencionalnemu vzorčenju evolucijskega časovnega prostora pri snemanju večdimenzionalnih spektrov temelji na povsem naključnem vzorčenju, ki mu sledi Fouriereva transformacija. Dodatni razlog za razvoj novih NMR metod, ki temeljijo na naključnem vzorčenju je pridobitev novih podatkov, ki jih lahko uporabimo pri izračunu strukture makromolekule. Uporaba naključnega vzorčenja v NMR spektroskopiji omogoča snemanje spektrov z visoko resolucijo v indirektno detektiranih dimenzijah večdimenzionalnih spektrov. V primeru 3D HNCO eksperimenta s CA sklopitvami je naša metoda zelo učinkovita za merjenje šestih eno-, dvo- in tri- verižno vezavnih skalarnih sklopitev, ki jih lahko uporabimo za izračun strukture. Med temi sklopitvami lahko uporabimo 2JNCa(i-1) sklopitev, ki je močno odvisna od konformacije proteinskega skeleta in poda informacijo o sekundarni strukturi proteina že v zgodnjih fazah določitve strukture. Naši eksperimenti kažejo, da je ta metoda zelo dobra za določitev rezidualnih dipolarnih sklopitev, ki so zelo pomembne pri določitvi strukture z visoko ločljivostjo. Pričakujemo, da bo naša metoda močno pospešila proces snemanja NMR spektrov in hkrati omogočila proučevanje proteinskih vzorcev z natančnejšimi rezultati.
Pomen za razvoj Slovenije
Smo edina skupina v Sloveniji, ki se ukvarja z razvojem novih sintetskih pristopov na področju asimetrične katalize, ki je relativno mlada (30 let) in kompleksna veja organske kemije. Zanimanje farmacevtske industrije za takšne tehnologije je v porastu, tako da aktivno sodelujemo z lokalnima farmacevtskima firmama. Študente kemije vpeljujemo v področje asimetrične katalize, saj je med študijem zelo bežno predstavljeno. Raziskave v okviru programske skupine bodo prispevale k dvigu znanja na področju moderne NMR spektroskopije. NMR spektroskopija se uporablja pri strukturnih študijah ter pri študijah konformacijskih problemov manjših molekul vključno z organskimi molekulami, aktivnimi učinkovinami zdravil ter makromolekulami kot so proteini in nukleinske kisline. Pričakujemo, da bomo prispevali k širitvi in poglobitvi znanja v Sloveniji na področju NMR spektroskopije. Naše študije bodo prispevale k razvoju novih področij znanstvenih raziskav znotraj Slovenije na prioritetnih področjih. Novo znanje o strukturah kvadrupleksnih DNK molekul ter miRNK:mRNK kompleksov bo pomembno pri razvoju novih protirakavih ter protivirusnih zdravilnih učinkovin. To bo še posebej zanimivo za farmacevtsko industrijo in posledično za javno zdravstvo v Republiki Sloveniji. Z dobljenimi rezultati bomo strmeli k višjemu deležu visoko citiranih objav v mednarodnih revijah. Pričakujemo, da bodo naše raziskave v okviru programa raziskovalna snov več diplomam in doktorskim disertacijam.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
