Projekti / Programi
Kemija in struktura bioloških učinkovin
01. januar 2022
- 31. december 2027
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.03.00 |
Naravoslovje |
Biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
struktura, dinamika, zvijanje, predorganizacija, DNA, RNA, nekanonične strukture, G-kvadrupleksi, i-motiv, tandemske ponovitve, nekodirajoče RNA, mikroRNA, mitohondrijska prenašalna RNA, proteini, interakcije, NMR, nanonapravice, naravne substance, bolezni, zatiranje škodljivcev
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
19. april 2024;
A3 za obdobje
2018-2022
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
420 |
9.024 |
7.930 |
18,88 |
| Scopus |
420 |
9.605 |
8.480 |
20,19 |
Raziskovalci (18)
Organizacije (2)
Povzetek
Raziskovalni program P1-242 je osredotočen na študije strukture in dinamike (bio)(makro)molekul kot tudi njihovih interakcij, razvoj NMR metod za študij malih in večjih sistemov v raztopini in v trdnem stanju, ter naravnih produktov. Razumevanje vlog nukleinskih kislin in proteinov v živih organizmih zahteva vpogled v zapletene odnose med njihovo biološko funkcijo in strukturo. NMR je odlično orodje za študije strukture in konformacijskih sprememb DNA, RNA in proteinov, pa tudi njihovih interakcij z ligandi in kationi v pogojih, ki so blizu fiziološkim stanjem. DNA in RNA zaporedja bogata z gvanini lahko tvorijo G-kvadruplekse (G4), medtem ko različna druga ponavljajoča zaporedja lahko tvorijo drugačne nekanonične strukture. Tandemska zaporedja so pogosta v telomernih koncih, v promotorjih onkogenov in so bila uporabljena tudi kot nanonapravice ali kot umetni ionski kanali v lipidnih dvoslojih. Zaporedja DNA in RNA, ki tvorijo G4, dejansko niso omejena na človeški genom, ampak jih najdemo tudi v drugih organizmih, vključno z rastlinami, bakterijami, virusi, itd. To odpira številne potencialne priložnosti za izkoriščanje njihovih strukturnih posebnosti za razvoj novih terapevtskih strategij. Strukturne podrobnosti G4 so podlaga za identifikacijo zelo selektivnih ligandov, ki se uporabljajo kot protirakava in protivirusna zdravila. Velika večina G4 ligandov sloni na aromatskem heterocikličnem ogrodju, ki se pričakovano dobro nalaga na površino G-kvartetov. Strukturne študije G4-ligand interakcij zagotavljajo vpoglede, ki presegajo potencial ligandov, da bi se preprosto vezali na G4 in s tem povečali njihovo stabilnost ali podaljšali življenjsko dobo in vivo. Inovativni pristopi odpirajo nove načine načrtovanja G4 ligandov, ki se lahko uporabijo kot biosenzorji in v terapevtske namene. Taki pristopi zajamejo selektivnost kemotipov, da sprožijo nadaljnji molekularni dogodek, kot je sprememba G4 z oksidacijo ali epigenetskimi oznakami. Kratke nekodirajoče RNA imajo bistveno vlogo pri urejanju genskega izražanja z vezavo na prenašalno RNA, ki omogoči post-transkripcijsko utišanje gena. Deregulacija ravni mikroRNA je lahko vzrok za številne človeške bolezni, vključno z rakom. Povezave med 3D strukturo in funkcijo ponujajo vpoglede v procese biogeneze in interakcije s ciljnimi mRNA, ki so ključnega pomena za nadzor in pri oblikovanju novih in učinkovitih miRNA v terapevtske namene. Mitohondrijska prenašalna RNA je bistvenega pomena za ohranjanje normalne funkcije mitohondrijev, ki ustvarjajo večino energije v celicah. Sodobne analitske metode omogočajo vpogled v sestavo in identiteto spojin v različnih zdravilnih in aromatičnih rastlinah, ki vsebujejo bioaktivne snovi s potencialom za uporabo v medicini in kmetijstvu pri zdravljenju bolezni rastlin in nadzorom nad škodljivci.
Pomen za razvoj znanosti
Pričakovani rezultati naših raziskav bodo pripomogli k razširitvi in poglobitvi znanja o strukturah in zvijanju DNA, RNA in proteinov ter njihovih interakcijah z malimi molekulami in kationi. Razumevanje procesov v živih organizmih sloni na poznavanju odnosa med strukturo in funkcijo, ki v zadnjem času vključuje tudi poznavanje dinamičnih lastnosti molekul, ki ga lahko pridobimo z NMR študijami. Do sedaj je zelo malo znanega o strukturnih motivih G-kvadrupleksnih struktur, ki jih privzemajo z gvanini bogata območja v promotorskih regijah onkogenov. Takšno znanje pa je pomembno za razumevanje regulacije izražanja genov in pri načrtovanju novih organskih molekul, ki bi lahko specifično stabilizirale določeno G-kvadrupleksno strukturo. To bo pripomoglo v boju proti raznim oblikam raka in mnogim virusnim obolenjem. Novi mediji za določitev RDC sklopitev bodo dali nove možnosti za delno orientiranje malih organskih molekul in vpogled v strukturne lastnosti, vključno s kiralnostjo. Doslej je bilo pripravljenih le malo medijev, ki omogočajo merjenje RDC na osnovi samourejanja gvaninskih nukleotidov. Nove metode bodo omogočile študije kompleksnih bioloških sistemov in zmesi, kot so npr. metaboliti ali peptidoglikani. V literaturi je do sedaj zelo malo znanega o strukturnih motivih G-kvadrupleksnih struktur, katerih gradniki so samo gvanini in citozini, kakor tudi o hibridnih DNA:RNA kvadrupleksih. Novo znanje o predorganiziranih strukturah ter novih strukturnih motivih kvadrupleksnih struktur je nujno potrebno pri načrtovanju novih organskih molekul, ki bi lahko specifično stabilizirale določeno G-kvadrupleksno strukturo ali pa njeno predorganizirano strukturo, in s tem pripomoglo v boju proti raznim oblikam raka, mnogim virusnim obolenjem ter pri frontotemporalni demenci in amiotrofični lateralni sklerozi. Prispevali bomo tudi k razvoju eksperimentalnih metod za določitev struktur oligonukleotidov. Iskali bomo povezave med strukturo in biološko aktivnostjo RNA G-kvadrupleksov. Naši rezultati bodo poleg določitve biološke relevance RNA G-kvadrupleksov pomembni pri odkrivanju novih ligandov, ki bodo stabilizirali G-kvadruplekse in odkrivanju možnih zdravil proti raku. Nastanek in potek amiloidnih nevronskih bolezni (Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen, prenosljive spongioformne encefalopatije idr.) še vedno predstavljata nerešen problem. Poznavanje identitete in sestave bioaktivnih snovi v tkivih zdravilnih rastlin bo omogočalo njihovo nadaljnje proučevanje v smeri iskanja njihovih naravnih virov. Istočasno daje izhodišča za nadaljnje raziskave na področju njihove učinkovitosti in možnosti uporabe. V primeru uporabe hmelja v pivovarstvu bodo pridobljeni podatki pomagali k razumevanju njegove vloge pri obstojnosti in stabilnosti piva, saj je znano, da je ravno hmelj tista sestavina, ki ima pri tem odločilno vlogo.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalo delo v okviru programske skupine P1-242 predstavlja pomemben del aktivnosti Nacionalnega NMR centra, ki kot nosilni partner EN-FIST centra odličnosti povezuje akademske uporabnike in industrijske partnerje. Nove NMR metode bodo na razpolago najširšemu krogu uporabnikov. NMR spektroskopija se uporablja pri strukturnih študijah ter pri študijah konformacijskih ravnotežji manjših molekul vključno z organskimi molekulami, aktivnimi učinkovinami zdravil ter makromolekulami, kot so proteini, nukleinske kisline in ogljikovi hidrati. Pričakujemo, da bomo še naprej prispevali k širitvi in poglobitvi znanja na področju moderne NMR spektroskopije in s tem pri izobraževanju vseh, ki so zainteresirani za uporabo najnovejših NMR metod na biološko pomembnih vzorcih in pri drugih aplikacijah. Omeniti želimo dolgoletno sodelovanje s slovensko industrijo, predvsem s tovarnami Krka, Lek, Helios, Bia Separations, Melamin in AciesBio. Nove NMR metode za delno orientiranje spojin, ki omogočajo določitev anizotropnih NMR parametrov, bi lahko uporabljali v farmacevtski in kemijski industriji. To bi razširilo možnosti za študije strukturnih, konformacijskih in stereokemijskih lastnosti spojin naravnega izvora in potencialnih farmacevtskih učinkovin in materialov s pomočjo NMR spektroskopije. Programski cilji obsegajo najrazličnejše družbeno-ekonomske, socialne in kulturne izzive. Inovativne rešitve so usmerjene v cilje "zelenega preboja", kjer naša ekspertiza in študije prispevajo k zmanjšanju ogljičnega odtisa in onesnaževanja okolja, prilagajanju na okoljske spremembe, prehod v krožno gospodarstvo in obvarovanje biodiverzitete in restavracijo ekosistemov. Iskanje povezav med strukturo in funkcijo je pomembno za farmacevtsko industrijo. Pričakujemo, da bodo naši rezultati pripomogli k razumevanju strukturnih elementov različnih DNA, RNA in hibridnih DNA:RNA kvadrupleksnih struktur kakor tudi njihovih predorganiziranih struktur. Spoznanja bo možno uporabljati pri identifikaciji tarč za razvoj novih zdravil kot tudi pri načrtovanju nanonapravic na osnovi oligonukleotidov. Rezultati predlaganih študij bodo pomembni za določitev NMR struktur RNA G-kvadrupleksov v prihodnje. Študije interakcij z ligandi in proteini bodo pomagale pri razlagi vloge RNA G-kvadrupleksov in so zanimive za farmacevtska podjetja, saj bodo osredotočene na RNA G-kvadruplekse iz 5'UTR regij molekul mRNA, ki so velikokrat udeležene pri rakavih obolenjih. Z določitvijo strukturnih anomalij prionskega proteina upamo, da bomo bolje poznali začetne stadije nastanka bolezni. S pridobljenim znanjem bomo načrtovali učinkovine za preprečitev napredovanja bolezni. Naš cilj je prenos znanja v farmacevtsko industrijo, ki je v Sloveniji zelo razvita. Naša mednarodno prepoznana visoka strokovnost je v preteklih letih privedla do intenzivnega sodelovanja na medicinskem področju. V teku so študije v sodelovanju z UKC v Ljubljani in Mariboru. Programska skupina je močno vpeta v izobraževalni proces. Na tematikah in pod mentorstvom članov programske skupine poteka izdelava diplomskih, magistrskih in doktorskih del. Odgovorni nosilec programa je nosilec in predavatelj več predmetov na UL FKKT in na interdisciplinarnih doktorskih programih Biomedicina in Bioznanosti. Pomemben aspekt izobraževanja in razvoja kadrov vključuje širjenje znanja o uporabnosti NMR spektroskopije pri reševanju najrazličnejših strokovnih izzivov. S ključno vlogo NMR spektroskopije pri prepoznavanju materialov na atomski ravni lahko pomembno prispevamo na področju ohranjanja in zaščite zgodovinskih predmetov in artefaktov velikega nacionalnega in globalnega pomena. Na ta način doprinesemo h kakovosti konservatorskih postopkov, kar posledično izboljšuje obstojnost kulturne dediščine. Študije že potekajo v sodelovanju z Narodnim muzejem Slovenije in NUK. Poznavanje učinkovitosti zdravilnih rastlin je izhodišče za diverzifikacijo kmetijske pridelave v Sloveniji na področje gojenja teh rastlin. Velik interes kmetijstva in z njim povezane predelovalne industrije se kaže v iskanju novih možnosti pridelave in predelave ob doseganju višje dodane vrednosti. Istočasno takšni programi ustvarjajo nova "zelena" delovna mesta in z izpodrivanjem monokultur bogatijo naravno krajino. Optimizacija procesov v pivovarstvu in njihovo globje poznavanje omogoča tehnološke izboljšave in doseganje višjih konkurenčnih zahtev v pivovarski industriji v Sloveniji in na izvoznih trgih.
