Projekti / Programi
Kemija in struktura bioloških učinkovin
01. januar 2009
- 31. december 2014
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P390 |
Naravoslovno-matematične vede |
Organska kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
kiralne molekule, asimetrična sinteza, kiralni katalizatorji, NMR spektroskopija, struktura, konformacija, oligonukleotidi, G-kvadrupleksi, RNA interferenca
Raziskovalci (23)
Organizacije (2)
Povzetek
Raziskovalni program je sinergija raziskovalne aktivnosti in načrtov dveh komplementarnih raziskovalnih skupin-sintetske in strukturne, in vključuje sintezo biološko aktivnih spojin in novih sintetskih pristopov k njihovi pripravi ter preučevanje njihove strukture. En del raziskav obsega študij katalitskih pretvorb, sintezo novih ligandov ter iz njih pripravljenih kovinskih kompleksov (katalizatorjev). Razvijali bomo predvsem katalizatorje za dve industrijsko pomembni sintetski transformaciji: asimetrične redukcije in tvorbo C-C vezi. Takšne transformacije se pogosto uporabljajo za sintezo biološko aktivnih učinkovin in jih je možno uporabiti pri sintezi modificiranih oligonukleotidov. NMR spektroskopija nam bo pomagala določati strukture katalizatorjev in intermediatov ter pri študiju reakcijskih mehanizmov z namenom izboljšati sintetske tehnike. NMR študije oligonukleotidov bodo omogočile vpogled v 3D strukturo in dinamiko z atomsko resolucijo. Poznavanje 3D struktur pomembno prispeva k razumevanju vloge nukleinskih kislin kot so n.pr. gvaninski-kvadrupleksi in kratke sintetske RNA molekule, ki utišajo določene gene z "RNA-interference". 3D struktura in vpogled v medmolekularne interakcije z atomsko resolucijo sta skoraj vedno uporabna za napoved, interpretacijo, spreminjanje in načrtovanje njihovih funkcij.
Pomen za razvoj znanosti
V literaturi je do sedaj zelo malo znanega o strukturnih motivih G-kvadrupleksnih struktur, katerih gradniki so samo gvanini in citozini, kakor tudi o hibridnih DNA/RNA kvadrupleksih. Novo znanje o predorganiziranih strukturah ter novih strukturnih motivih kvadrupleksnih struktur je nujno potrebno pri načrtovanju novih organskih molekul, ki bi lahko specifično stabilizirale določeno G-kvadrupleksno strukturo ali pa že njeno predorganizirano strukturo in s tem pripomoglo v boju proti raznim oblikam raka, mnogim virusnim obolenjem ter pri frontotemporalni demenci in amiotrofični lateralni sklerozi. Prispevali smo tudi k razvoju eksperimentalnih metod za določitev struktur oligonukleotidov ter iskali povezave med strukturo in biološko aktivnostjo RNA G-kvadrupleksov. Naši rezultati bodo poleg določitve biološke relevance RNA G-kvadrupleksov pomembni pri odkrivanju novih ligandov, ki bodo stabilizirali G-kvadruplekse in odkrivanju možnih zdravil proti raku. Pričakovani rezultati naših raziskav bodo pripomogli k razširitvi in poglobitvi znanja o strukturah in zvijanju DNA, RNA in proteinov ter njihovih interakcijah z malimi molekulami in kationi. Razumevanje procesov v živih organizmih sloni na poznavanju odnosa med strukturo in funkcijo, ki v zadnjem času vključuje tudi poznavanje dinamičnih lastnosti molekul, ki ga lahko pridobimo z NMR študijami. Do sedaj je zelo malo znanega o strukturnih motivih G-kvadrupleksnih struktur, ki jih privzemajo z gvanini bogata območja v promotorskih regijah onkogenov. Takšno znanje pa je pomembno za razumevanje regulacije izražanja genov in pri načrtovanju novih organskih molekul, ki bi lahko specifično stabilizirale določeno G-kvadrupleksno strukturo. To bo pripomoglo v boju proti raznim oblikam raka in mnogim virusnim obolenjem. Novi mediji za določitev RDC sklopitev bodo dali nove možnosti za delno orientiranje malih organskih spojin in vpogled v strukturne lastnosti vključno s kiralnostjo. Doslej je bilo pripravljenih le malo medijev, ki omogočajo merjenje RDC na osnovi samourejanja gvaninskih nukleotidov. Nove metode bodo omogočile študije kompleksnih bioloških mešanic, kot so npr. metaboliti ali peptidoglikani. Razvijali smo nove učinkovite katalizatorje za boljše, enostavnejše in ekonomsko zanimivejše procese, pri katerih nastaja manj stranskih produktov in manj odpadkov. Študij reakcijskih mehanizmov katalize bo prispeval k boljšemu razumevanju katalitskih procesov in bo izboljšal lastnosti katalizatorjev. Razvoj učinkovitih kiralnih ligandov in katalizatorjev za asimetrične transformacije sodi v sam vrh sodobne organske kemije širom po svetu. Nastanek in potek amiloidnih nevronskih bolezni (Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen, prenosljive spongioformne encefalopatije idr.) še vedno predstavljata nerešen problem. Upamo, da bomo s študijami pretvorbe prionskega proteina v patološko obliko prispevali k razumevanju nastanka amiloidnih celičnih depozitov ter znanje prenesli na modele ostalih amiloidnih bolezni. Poznavanje identitete in sestave bioaktivnih snovi v tkivih zdravilnih rastlin bo omogočalo njihovo nadaljnje proučevanje v smeri iskanja njihovih naravnih virov. Istočasno daje izhodišča za nadaljnje raziskave na področju njihove učinkovitosti in možnosti uporabe. V primeru uporabe hmelja v pivovarstvu bodo pridobljeni podatki pomagali k razumevanju njegove vloge pri obstojnosti in stabilnosti piva, saj je znano, da je ravno hmelj tista sestavina, ki ima pri tem odločilno vlogo.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalo delo v okviru programske skupine P1-242 predstavlja pomemben del aktivnosti Nacionalnega NMR centra, ki kot nosilni partner EN-FIST centra odličnosti povezuje akademske uporabnike in industrijske partnerje. Nove NMR metode bodo na razpolago najširšemu krogu uporabnikov. NMR spektroskopija se uporablja pri strukturnih študijah ter pri študijah konformacijskih problemov manjših molekul vključno z organskimi molekulami, aktivnimi učinkovinami zdravil ter makromolekulami, kot so proteini, nukleinske kisline in ogljikovi hidrati. Pričakujemo, da bomo še naprej prispevali k širitvi in poglobitvi znanja na področju moderne NMR spektroskopije in s tem pri izobraževanju vseh, ki so zainteresirani za uporabo najnovejših NMR metod na biološko pomembnih vzorcih in pri drugih aplikacijah. Omeniti želimo dolgoletno sodelovanje s slovensko industrijo, predvsem s tovarnami Krka, Lek, Helios, Bia Separations, Melamin in FerroČrtalič. Iskanje povezav med strukturo in funkcijo je pomembno za farmacevtsko industrijo. Pričakujemo, da bodo naši rezultati pripomogli k razumevanju strukturnih elementov različnih DNA, RNA in hibridnih DNA/RNA kvadrupleksnih struktur kakor tudi njihovih predorganiziranih struktur. Spoznanja bo možno uporabljati pri identifikaciji tarč za razvoj novih zdravil kot tudi pri načrtovanju nanonapravic na osnovi oligonukleotidov. Nove NMR metode za delno orientiranje spojin, ki omogočajo določitev anizotropnih NMR parametrov, bi lahko uporabljali v farmacevtski in kemijski industriji. To bi razširilo možnosti za študije strukturnih, konformacijskih in stereokemijskih lastnosti spojin naravnega izvora in potencialnih farmacevtskih učinkovin s pomočjo NMR spektroskopije. Z določitvijo strukturnih anomalij prionskega proteina upamo, da bomo bolje poznali začetne stadije nastanka bolezni. S pridobljenim znanjem bomo načrtovali učinkovine za preprečitev napredovanja bolezni. Naš cilj je prenos znanja v farmacevsko industrijo, ki je v Sloveniji zelo razvita. Rezultati predlaganih študij bodo pomembni za določitev NMR struktur RNA G-kvadrupleksov v prihodnje. Študije interakcij z ligandi in proteini bodo pomagale pri razlagi vloge RNA G-kvadrupleksov in so zanimive za farmacevtska podjetja, saj bodo osredotočene na RNA G-kvadruplekse iz 5'-UTR regij molekul mRNA, ki so velikokrat udeležene pri rakavih obolenjih. Smo edina skupina v Sloveniji, ki deluje na področju asimetrične katalize. Naš cilj je pripraviti nove, praktično uporabne katalizatorje, ki bodo učinkoviti v čim manjših količinah. S tem bomo izboljšali ekonomičnost industrijskih postopkov sinteze enantiomerno čistih organskih spojin. Zanimanje farmacevtske industrije po takšnih robustnih katalitskih procesih, s katerimi se lahko oskrbujejo z velikimi količinami farmacevtskih učinkovin (API), narašča, tako da aktivno sodelujemo z lokalnimi farmacevtskimi firmami in sodelujemo z akademskimi skupinami EU. Poleg tega vpeljujemo v področje asimetrične katalize študente kemije podiplomskega študija, saj jim je to področje med dodiplomskim študijem le delno predstavljeno. Poznavanje učinkovitosti zdravilnih rastlin daje izhodišče za diverzifikacijo kmetijske pridelave v Sloveniji na področje gojenja teh rastlin. Velik interes kmetijstva in z njim povezane predelovalne industrije se kaže v iskanju novih možnosti pridelave in predelave ob doseganju višje dodane vrednosti. Istočasno takšni programi ustvarjajo nova zelena delovna mesta in z izpodrivanjem monokultur bogatijo naravno krajino. Optimizacija procesov v pivovarstvu in njihovo globje poznavanje daje možnosti tehnoloških izboljšav in doseganja višjih konkurenčnih zahtev v pivovarski industriji v Sloveniji in na izvoznih trgih.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
