Projekti / Programi
Farmacevtska tehnologija: načrtovanje, priprava in vrednotenje sodobnih dostavnih sistemov učinkovin
01. januar 2004
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
učinkovine (biološko aktivne snovi), pomožne snovi, dostavni sistemi učinkovin, predformulacijske študije, formulacijske študije, interakcije, transport, modeliranje in simulacija, klinični učinki zdravil, farmakogenetika, farmakoekonomika, farmakoepidemiologija
Raziskovalci (47)
Organizacije (1)
Povzetek
Nova odkritja v naravoslovju in medicini omogočajo premik od simptomatičnega zdravljenja k preventivi in zdravljenju vzrokov bolezni. Nadalje je vse bolj opazen premik od klasičnih učinkovin, ki so majhne molekule, k učinkovinam peptidne in proteinske narave, ki so hidrofilne ter metabolično nestabilne in zato nespremenjene težje prehajajo različne fizikalne in biološke bariere. To zahteva razvoj novih metodologij za vrednotenje kinetike in mehanizmov procesov katerim je podvržena učinkovina po aplikaciji in razvoj novih dostavnih sistemov, s katerimi dostavimo učinkovino na mesto delovanja.
Cilj raziskav na področju dostavnih sistemov je, ne glede na to kakšen tip učinkovin vsebujejo, prostorsko ciljana in časovno nadzorovana dostava le-teh na mesto absorpcije oz. na mesto delovanja. Danes je znano, da pri sistemski aplikaciji učinkovin pogosto doseže mesto delovanja le manjši delež aplicirane učinkovine, večina se je enakomerno porazdeli po celotnem telesu, kjer se veže na nespecifična vezavna mesta. Posledica tega je lahko pojav neželenih, v skrajnih primerih tudi toksičnih učinkov. Lahko se tudi zgodi, da enakomeren koncentracijski profil učinkovine v plazmi ne zagotavlja tudi optimalnega časovnega poteka koncentracij učinkovine na mestu delovanja. Za številne bolezni je znano, da mora koncentracija učinkovine v organu, tkivu ali celici kjer deluje nihati, če želimo doseči optimalni učinek glede na na fiziološke ritme v organizmu. Zato bo potrebno v prihodnosti razvijati »inteligentne« dostavne sisteme, pri katerih bo mogoče optimirati mesto, hitrost in obseg sproščanja glede na trenutne potrebe organizma. Raziskave bodo usmerjene v iskanje novih načinov dostave in novih pomožnih snovi, v vrednotenje njihovih lastnosti in kompatibilnosti ter stabilnosti pri načrtovanju in pripravi dostavnih sistemov za izbrano učinkovino. Nadalje bo pozornost usmerjena v tehnološke procese, v raziskave mehanizmov interakcij in transporta učinkovin v biosistemih ter v razvoj sodobnih farmacevtsko-tehnoloških in kemijskih analiznih metod ob upoštevanju varovanja okolja.
Raziskave potekajo v okviru štirih med seboj povezanih sklopov:
• vrednotenje učinkovin v modelih rastoče kompleksnosti: uvrstitev v biofarmacevtski klasifikacijski sistem; transportni procesi in metabolizem v povezavi z genotipom; kinetika in mehanizem ADME procesov, biološka uporabnost (uporabnost na mestu delovanja); stabilnost; analitika učinkovine in metabolitov/razpadnih produktov v heterogenih (tehnoloških in bioloških) sistemih; odnos farmakokinetika-farmakodinamika-učinki;
• vgrajevanje učinkovin v dostavne sisteme:
predformulacijske raziskave učinkovin (male in velike molekule - hidro/lipofilnost, topnost, permeabilnost, stabilnost, kristaliničnost, površinske lasnosti, primarna, sekundarna, terciarna in kvartarna struktura) in ekscipientov (nosilci, pospeševalci, bioadhezivi, biokonjugati, lioprotektivi, antioksidanti, antiadsorbenti, antiagregacijska sredstva – fizikalno-kemijske lastnosti, reološke lastnosti, funkcionalnost, biokompatibilnost, biorazgradljivost);
formulacijske raziskave dostavnih sistemov – izbira ekscipientov za dano učinkovino glede na namen oblikovanja; načrtovanje in priprava mikrosfer/mikrokapsul, mikrotablet, pelet, nanodelcev, liposomov s ciljano dostavo in kontroliranim sproščanjem učinkovin za različne načine aplikacij;
• vrednotenje dostavnih sistemov v modelih rastoče kompleksnosti: razvoj eksperimentalnih modelov za vrednotenje interakcij in transporta na osnovi fizioloških pogojev, interakcije na mejnih površinah znotraj dostavnih sistemov ter med komponentami dostavnega in biološkega sistema, transport dostavnih sistemov in učinkovin v bioloških sistemih, in vitro-in vivo korelacije;
• vrednotenje klinične učinkovitosti dostavnih sistemov učinkovin: razvoj farmakokinetično-farmakodinamskih in silico modelov; napovedovanje kliničnih učinkov po aplikaciji učinkovin v dostavnih sistemih, variabilnost kliničnih
Pomen za razvoj znanosti
Program se vključuje v sodobne znanstvene trende s ciljem povečati učinkovitost zdravljenja. Proučevali smo različne pristope, poiskali korelacije med njimi in jih ovrednotili na izbranih modelnih učinkovinah. Pristop je bilo mogoče implementirati tako na klasične nizkomolekularne učinkovine kemijskega izvora kot tudi na novejše učinkovine biološkega izvora (proteine). Razvili smo nove tehnike načrtovanja delcev, ki omogočajo pridobivanje delcev koloidnih in večjih delcev z uniformnimi lastnostmi, ki zagotavljajo njihovo procesibilnost v procesih izdelave zdravil in ponovljivo kakovost farmacevtskih izdelkov. Z razvojem dostavnih sistemov, kot so nanodelci, je možno povečati učinkovitost zdravljenja in bistveno zmanjšati neželene učinke zdravil. Raziskovalno delo je dalo pomembne informacije o interakcijah med raznovrstnimi makromolekulami (polimeri in proteini) ter pokazalo ali lahko zakonitosti, ki veljajo v naravnih bioloških sistemih (molekularne interakcije, spontano konformiranje, biološko prepoznavanje, celični procesi) smiselno izkoristimo pri oblikovanju novih dostavnih sistemov. Raziskali smo omejitve in možnosti oblikovanja, s katerimi lahko premostimo pomanjkljivosti in izkoristimo prednosti, ki jih imajo proteinske učinkovine. Tudi s proučevanjem mehanizmov in kinetike LADME procesov se program vključuje v sodobne znanstvene trende z namenom identificirati odločilne fizikalno-kemijske in biološke dejavnike, ki vplivajo na varnost in učinkovitost zdravil. Pri tem so ključnega pomena eksperimentalni modeli različne stopnje kompleksnosti, ki jih je potrebno razvijati glede na cilj raziskav. Program je sledil tem ciljem pri vseh procesih, katerim je učinkovina podvržena po različnih načinih dajanja. Z razvojem in vitro testov, ki omogočajo napovedovanje procesov sproščanja in absorpcije v in vivo pogojih dajanja zdravil na tešče in s hrano, smo bistveno doprinesli k nadaljni izgradnji BCS sistema, z razvojem eksperimentalnih pristopov za ugotavljanje in napovedovanje predsistemskega metabolizma pa odpravljamo eno njegovih glavnih pomankljivosti. V modele sproščanja smo uvedli nove fiziološke parametre in s tem dali ustrezno znanstveno težo sicer aplikativnemu pristopu, proučevanje permeabilnosti pa je dalo nove informacije o mehanizmih prehoda sluznic vseh proučevanih tipov učinkovin. S farmakokinetično-farmakodinamičnimi modeli v povezavi z metodami populacijske farmakokinetike smo odkrili vzroke za variabilnost v farmakokinetiki, farmakodinamiki in posledično v kliničnih izidih, s čimer lahko predlagamo uvedbo ustreznih postopkov pred začetkom zdravljenja z zdravili (izogibanje sočasnemu dajanju več zdravilom, ugotavljanje genetskega polimorfizma transportnih in metaboličnih sistemov, upoštevanje demografskih in klinično-biokemičnih dejavnikov). To so najbolj aktualni znanstveni trendi pri optimizaciji odmerjanja zdravil, še posebno, če se temu pristopu pridružuje, tako kot v našem primeru, še vrednotenje stroškov in kvalitete življenja.
Pomen za razvoj Slovenije
Rezultati predlaganega programa so pomembni tako za slovensko farmacevtsko industrijo kot tudi za slovenski zdravstveni sistem, saj regulatorni organi v Evropi (EMEA) in ZDA (FDA) spodbujajo uvajanje tehnologij in metod, ki prospektivno zagotavljajo izdelavo kakovostnega in varnega farmacevtskega izdelka in njegovo racionalno uporabo. Velika specifičnost in učinkovitost v nizkih koncentracijah daje proteinskim učinkovinam velik potencial v zdravljenju bolezni. Njihova uporaba v klinični praksi pa je mnogokrat omejena zaradi slabih biofarmacevtskih lastnosti. Velikost, hidrofilnost, zapletena in labilna struktura peptidov in proteinov so ključni dejavniki zaradi katerih se te učinkovine večinoma dajejo intravensko. Ker je s parenteralno aplikacijo povezano večkratno odmerjanje, sistemski toksični učinki, manjša sprejemljivost pri bolnikih ter višji stroški zdravljenja, je razvoj novih farmacevtskih oblik - nanodostavnih sistemov, ki lahko premostijo tovrstne pomanjkljivosti, ključnega pomena. Domača farmacevtska industrija je zaradi visoke tehnološke razvitosti sposobna znanja, pridobljena v okviru tega programa, pretvoriti v farmacevtske izdelke z visoko dodano vrednostjo. Hkrati bodo izsledki raziskave pomembni za slovenska podjetja, ki se ukvarjajo z razvojem in izdelavo procesne opreme za farmacevtsko industrijo. Nadzorovanje in zagotavljanje ustrezne kakovosti surovin, opreme in proizvodnih procesov, ki vstopajo oz. jih uporabljamo v proizvodnem procesu izdelave zdravil zagotavlja tudi kakovost končnega proizvoda. Na ta način se zmanjša delež izmeta v proizvodnji zdravil. Pri delu bodo imele prednosti racionalne tehnologije, ki s stališča proizvodnje zahtevajo ekonomično porabo energije, topil in časa. Rezultati programa bodo zagotavljal tudi znanja, ki so potrebna za obvladovanje vzdržljivosti slovenskega zdravstvenega sistema na področju porabe in uporabe zdravil. Farmakoekonomske in farmakoepidemiološke raziskave se vključujejo v širši kontekst zdravstvene ekonomike in so zaradi tega nacionalnega pomena.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
