Projekti / Programi
Značilnosti malignih neoplazem, pomembne za diagnozo ter napoved poteka bolezni in izida zdravljenja
01. januar 2009
- 31. december 2013
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| B520 |
Biomedicinske vede |
Splošna patologija, patološka anatomija |
| B490 |
Biomedicinske vede |
Hematologija, zunajcelične tekočine |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.05 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Druge medicinske vede |
rak, napovedni dejavniki, imunohistokemija, , tkivne mreže, citometrija, aspiracijska tankoigelna biopsija
Raziskovalci (23)
Organizacije (2)
Povzetek
Čeprav sodobna diagnostika neoplastičnih in preneoplastičnih procesov še vedno temelji v prvi vrsti na mikroskopskem pregledu rutinsko obarvanih histoloških oziroma citoloških preparatov, s katerim ugotavljamo njihovo morfologijo, so se temu v zadnjem času pridružile številne sodobne preiskovalne metode, s katerimi natančneje opredelimo fenotip in genetske lastnosti teh procesov. Mednje sodijo imunohistokemijske oz. imunocitokemijske metode, molekularnobiološke in molekularnogenetske metode ter pretočna in slikovna citometrija. Delo naše programske skupine bo usmerjeno v raziskovanje pomena in ovrednotenje uporabnosti teh metod pri diagnozi, napovedi poteka bolezni ter načrtovanju in napovedi izida zdravljenja na nekaterih izbranih področjih onkologije.
Na področju tumorjev dojke bodo naše raziskave usmerjene predvsem v proučevanje napovednih dejavnikov pri zgodnjem karcinomu dojke. Uporabnost različnih imunohistokemijskih označevalcev bomo ovrednotili na večji skupini bolnic z dolgotrajnim sledenjem, pri raziskavi pa bomo uporabili tehnologijo tkivnih mrež. V raziskave bomo vključili tudi bolnice z mikrometastazami v regionalnih bezgavkah. Zaradi vse bolj uporabljane metode biopsije varovalne bezgavke je najdb mikrometastaz vse več, njihov biološki pomen pa še vedno ni razjasnjen.
Na področju tumorjev mehkih tkiv se bomo v raziskovalnem progamu osredotočili na retrospektivne raziskave tumorjev, ki kažejo mišično diferenciacijo, t.j. leiomiosarkomov in rabdomiosarkomov. V raziskave bomo vključili tudi tumorje, ki prihajajo v poštev v diferencialni diagnozi rabdomiosarkoma, zlasti tumorje iz skupine PNET/ES (primitivni nevroektodermalni tumor/Ewingov sarkom).
Na področju malignih limfomov in levkemij bo naše raziskovanje usmerjeno v proučevanje njihovega fenotipa in genotipa, njunih morebitnih sprememb med potekom bolezni oz. zdravljenjem ter v oceno uporabnosti imunoloških, citogenetskih in molekularnogenetskih preiskav pri prepoznavanju bolezni, vrednotenju prisotnosti bolezni in ugotavljanju popolne ozdravitve. Poseben poudarek bo na pretočnocitometrični imunofenotipizaciji vzorcev bezgavk, dobljenih z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo (ABTI) ter njenem pomenu v diagnostiki in spremljanju bolezni. Z ABTI bomo dobivali tudi vzorce karcinomov ščitnice ter v njih prospektivno analizirali spremembe po kemoterapiji ter njihov pomen za napovedovanje kliničnega učinka zdravljenja.
Del raziskovalnega programa bo namenjen raziskavam preneoplastičnih sprememb, predvsem v dojki in na materničnem vratu, ter sprememb, do katerih pride v netumorskih celicah bolnikov z rakom (t.i. malignancy associated changes, MAC). Te spremembe je mogoče ugotavljati s slikovno citometrijo, njihovo potencialno uporabnost za zgodnjo detekcijo raka pa je treba še ovrednotiti.
Pomen za razvoj znanosti
Pred začetkom zdravljenja z rituksimabom in kemoterapijo smo 114 bolnikom z B-celičnim limfomom s kvantitativno pretočno citometrijo določili ekspresijo antigena CD20. Bolniki, ki so imeli popoln odziv na zdravljenje z rituksimabom so imeli višjo ekspresijo antigena CD20 v primerjavi s tistimi in daljše preživetje od tistih z nižjo ekspresijo CD20. Pri 43 MSI-H kolorektalnih rakih smo iskali nove tarče za metilacijo in ugotavljali naravo metilacijskega procesa in vpliv metilacije specifičnega mesta CpG na gensko ekspresijo. Metilacijo CpG mesta smo odkrili v 12-ih tumor supresorskih genih. Glede na vzorec metilacije obstajata dve skupini MSI-H kolorektalnih rakov, ki se razlikujeta glede na starost. Naši rezulati kažejo, da metilacija na specifičnem mestu CpG v promotorju lahko odraža izklop gena in zato lahko služi kot biomarker. Klinični potek kronične limfatične levkemije (CLL) je lahko indolenten ali zelo agresiven. Izraženost beljakovine ZAP-70 je potencialno uporaben prognostični marker za potek bolezni. Večina študij je bila narejena na krvnih vzorcih, le nekatere so bile narejene na vzorcih bezgavk. Namen naše študije je bil ugotoviti ali je izraženost beljakovine ZAP-70 podobna v tankoigelnih aspiratih (TA) bezgavk in v krvnih vzorcih. Drugi namen naše študije je bil opredeliti prognostično vrednost izraženosti beljakovine ZAP-70. Analizirali smo izraženost beljakovine ZAP-70 v 54 FA vzrorcih bezgavk in 35 vzorcih krvi bolnikov s KLL. V 21 primerih sta bila vzorca bezgavke in krvi od istega bolnika. Izraženost beljakovine ZAP-70 smo določili na osnovi izraženosti te beljakovine v celicah KLL, v B in T limfocitih z indeksom ZAP-70. Indeks ZAP-70 je bil negativen v 12/54 (22%) TA bezgavk in v 13/35 (37%) krvnih vzorcev. Index ZAP-70 pa je bil pozitiven v 42/54 (78%) TA bezgavk in v 22/35 (63%) krvnih vzorcev. Kaže, da je klinični potek KLL boljši v skupini bolnikov z negativnim ZAP-70 indeksom v primerjavi z pozitivnim indeksom. Ugotovili pa smo, da je indeks ZAP-70 višji v TA vzorcih bezgavk v primerjavi s krvnimi vzorci. Naši preliminarni podatki kažejo, da bi lahko bil negativni indeks ZAP-70 povezan z dobro prognozo KLL, pozitivni indeks ZAP-70 pa z bolj agresivnim potekom KLL. V naši faza II študiji smo zdravili 78 bolnikov s 4 ciklusi po 250 mg/m2 gemcitabina v 6-urni infuziji 1. in 8. dan in cisplatina 75 mg/m2 drugi dan vsake 3 tedne. Nadaljnji ciklusi so bili brez cisplatina. Kompletni odgovor je imelo 5% bolnikov, delnega 45%, bolezen je bila stabilna pri 45% bolnikov in je progrediirala pri 5% bolnikov. Glede na sprejemljivo toksičnost, veliko učinkovitost in razumno ceno gre za zelo obetavno zdravljenje. Anaplastični rak ščitnice (ARŠ) lahko nastane na novo ali pa iz že obstoječega diferenciranega raka ščitnice (RŠ). Znano je, da večja vsebnost joda v dieti povzroči večjo pogostost papilarnega RŠ in manjšo pogostost folikularnega RŠ. Ni pa bilo znano, kako sprememba vnosa joda vpliva na pogostost pojavljanja ARŠ. Namen naše študije je bil primerjati incidenco ARŠ v obdobju, ko je bila vsebnost kaljevega jodida v soli 10 mg/kg in 25 mg/kg. V Sloveniji smo v obdobju od 1972-2008 zdravili 205 bolnikov (140 žensk, 65 moških; mediana starost 69 let) z ARŠ. V Sloveniji je bila sol iodirana z 10 mg kalijevega iodida/kg v obdobju 1972-1977, v obdobju 1998 do 2008 pa z 25 mg kalijevega iodida/kg. Primerjali smo pogostost pojavljanja ARŠ v obeh obdobjih. Povprečna incidenca ARŠ v obdobju 1998-2008 je bila 6,2 (od 3-12), v obdobju 1972-1997 pa 4 (od 2-10) bolnikov na leto. Incidenca ARŠ se je znižala, odkar imamo večjo vsebnost joda v soli. Naše ugotovitve odpirajo nova vprašanja glede vpliva joda na dediferenciacijo tumorjev.
Pomen za razvoj Slovenije
Dosežki raziskovalnega programa so bili v obdobju od leta 2009 do leta 2013 objavljeni kot sestavek ali poglavje v monografskih publikacijah kar 33-kreta. Člani naše programske skupine so avtorji številnih strokovnih in znanstvenih mednarodnih in domačih člankih, predstavljeni pa so bili na številnih mednarodnih in domačih znanstvenih in strokovnih prireditvah, kar je prispevalo k prepoznavnosti Slovenije v svetu in omogočilo vključevanje slovenskih raziskovalcev v mednarodno znanstveno sodelovanje. V Sloveniji so izsledki našega programa prispevali k uvajanju novih metod v rutinsko delo in bolj racionalno diagnostiko in zdravljenje bolnikov. Tako se je izboljšala kvaliteta oskrbe bolnikov. Člani naše programske skupine delajo v Kliničnem centru v Ljubljani in na Onkološkem inštitutu in na osnovi izsledkov raziskav naše programske skupine spreminjajo diagnostične in terapevtske algoritme (npr.glede raka dojk, malignih limfomov,...). Izboljšala se je zanesljivost diagnostičnih metod za dokaz levkemije, limfomov, plazmacitomov, sarkomov mehlih tkiv, raka dojk, ščitnice, materničnega vratu, debelega črevesa, danke in zasevkov v jetrih. V zadnjih letih natančnejša diagnostika tumorjev omogoča bolj racionalno zdravljenje bolnikov s tarčnimi zdravili (npr. določanje HER2 statusa pri raku dojk in želodca), kar izboljša rezultate zdravljenja. Člani naše programske skupine aktivno sodelujemo tudi z raziskovalci iz drugih programov in projektov v Sloveniji in tujini. Med drugim so člani naše programske skupine sodelovali pri uvajajnu transplantacije matičnih celic pri zdravljenju srčnega popusščanja in pri varni uporabi elektrokemeoterapije pri tumorjih jeter. V letu 2012 smo na oddelku za citologijo Onkološkega inštituta pričeli uporabljati nov šestbarvni pretočni citometer. Ne preseneča, da so postale storitve pretočne citometrije našega laboratorija bolj uporabne tudi za raziskovalce iz drugih raziskovalnih programov. Rezultat tega dela je že objavljen v reviji Biomaterials, pri kateri je bil soavtor naš raziskovalec Jaka Lavrenčak. V laboratoriju za patologijo smo dopolnili delo s tkivnimi mrežami še z klinično izredno uporabnimi določitvami ekspresije HER2 pri tumorjih želodca in gastroezofagealnega prehoda, zato v bodoče pričakujemo intenziviranje raziskovalnega sodelovanja s kirurgi iz Kliničnega centra v Ljubljani.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
