Projekti / Programi
Patologija in molekularna genetika
01. januar 2009
- 31. december 2013
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
patologija, imunopatologija, nefropatologija, ultrastrukturna patologija, transplantacija, karcinogeneza, tumorji glave in vratu, diagnostični in napovedni dejavniki, genetika monogenskih in kompleksnih bolezni, povezave genotip-fenotip, novi geni in mutacije, povezava novih genov in bolezni, visoko- in nizkopenetrantni geni
Raziskovalci (38)
Organizacije (1)
Povzetek
A. Imunske in neimunske bolezni ledvic in ožilja
Iztirjena imunska odzivnost, neimunski dejavniki in genetske anomalije imajo pomembno vlogo pri nastanku vnetnih in degenerativnih boleznih, ožilje z endotelno celico in ledvica pa so pogosto tarča bolezenskih dogajanj. Raziskave so usmerjene v proučevanje pomanjkljivo poznanih etiopatogenetskih mehanizmov in histopatoloških značilnosti v različnih fazah razvoja bolezni, zlasti sistemskega lupusa eritematodesa (SLE), vaskulitisa, povezanega z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA), bolezni odlaganja monoklonskih imunoglobulinov in balkanske endemske nefropatije. Pri SLE z najsodobnejšimi raziskovalnimi metodami na izrezanih glomerulih proučujemo ekspresijo genov, vpletenih v proliferacjo, vnetno celično infiltracijo in uravnavanje apoptoze v primerjavi z obliko in stopnjo histopatoloških sprememb. Raziskave vključujejo tudi genetsko-fenotipske primerjave pri Alportovem sindromu in benigni familiarni hematuriji, boleznih, ki nastanejo zaradi mutacij na genih za alfa verige kolegena tipa IV.
B. Onkogeneza
V naših raziskavah proučujemo morfološke, imunohistokemične in genetske značilnosti predstopenj ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu. Njihovo poznavanje omogoča natančno razvrščanje predstopenj ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu po lastni, mednarodno priznani Ljubljanski klasifikaciji in zanesljivejšo napoved bolezni. Podobno prispevajo raziskave pri invazivni obliki ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu k razumevanju patogenetskih mehanizmov in odkrivanju napovednih dejavnikov.
C. Molekularnogenetske raziskave
Izhodišče raziskav je dosedanje vedenje o molekularnogenetskih predispozicijah za nastanek številnih monogenskih dednih bolezni in kompleksnih bolezni, pri katerih je vključenih več genov, na izraženost bolezni pa vplivajo tudi dejavniki okolja. V slovenski populaciji analiziramo bolezni, kot so družinske oblike drobnoceličnega raka pljuč, ledvic in debelega črevesa ter monogenske dedne bolezni, kot so očesne dedne bolezni (Stargardtova bolezen in keratokonus), kožne dedne bolezni (Darierjeva bolezen), dedne bolezni ledvic (Alportov sindrom) in nekatere druge (npr. Marfanov sindrom). Ker rak nastane zaradi kopičenja mutacij v genih, odgovornih za nadzorovanje mehanizmov razmnoževanja, rasti celic in celične smrti ter za migracijo celic na določeno mesto v organizmu, z modernimi metodami molekularne genetike iščemo nove gene, ki so vključeni v te mehanizme in lahko prispevajo k nastanku različnih vrst raka. Osredotočamo se predvsem na gene imunskega odgovora, DNA popravljalnega mehanizma, gene, ki kodirajo transkripcijske faktorje in prevodnike signalov, rastne faktorje ter prenašalce snovi skozi membrane. Naravo odkritih sprememb v genih poskušamo tudi funkcijsko opredelili.
Pomen za razvoj znanosti
Pri raziskavah predstopenj ploščatoceličnega karcinoma (PK) glave in vratu in materničnega vratu ter etiologiji in patogenezi različic PK, vretenastoceličnem in verukoznem karcinomu, smo dosegli mednarodno odmevne rezultate. Nov predlog klasifikacije predstopenj PK grla (dopolnjena Ljubljanska klasifikacija), ki je rezultat mednarodne študije, omogoča visoko stopnjo ujemanja ocene nizko in visoko rizičnih sprememb v grlu med patologi, kar je odločilno za napoved razvoja bolezni in ustrezno izbiro zdravljenja. Slovenski patologi so študijo zasnovali in vodili. V naših raziskavah različic PK glave in vratu smo opisali originalno idejo o epitelisko-mezenhimskem prehodu kot mehanizmu nastanka vretenastoceličnega karcinoma. Ugotovili smo tudi, da verukozni karcinom glave in vratu ni povezan z okužbo s HPV. Opisali smo več označevalcev (p63, miR-125b, miR-203) s katerimi lahko razlikujmo verukozni od običajnega PK, kar je pomembno pri načrtovanju zdravljenja bolnikov. Vsi ti izsledki so objavljeni v mednarodno odmevnih revijah z visokim IF. V raziskavi predstopenj PK materničnega vratu smo predlagali več označevalcev (p16, Ki67 in ProExC), ki omogočajo vrednotenje predstopenj PK materničnega vratu in njihovo razlikovanje od reaktivnih sprememb epitelija. Genetski dejavniki tveganja, ki se nanašajo na dedne, večfaktorske bolezni in raka, so še vedno nezadostno raziskani. V naših raziskavah smo pokazali na nekatere nove in pomembne korelacije med genotipi in fenotipi pri dednih sindromih in večfaktorskih boleznih. Rezultati takšnih raziskav so pomembni tudi v okviru svetovnega projekta “Humani variom”, katerega cilj je zbrati, hraniti in posredovati vse genetske variacije, ki so pomembne za človekovo zdravje. V sodelovanju s šestimi EU centri smo se vključili v natančnejšo primerjalno genetsko karakterizacijo populacij severne Italije in Slovenije. Rezultat je za določene regije pokazal večjo genomsko homozigotnost in povečano vezavno neravnovesje, kar nakazuje na določeno izoliranost področij Furlanije-Julijske krajine in mejnih področij Slovenije v preteklosti. Vedno bolj očitno postaja, da se pri ledvičnih boleznih pogosto na imunske nacepijo še neimunski patogenetski mehanizmi, ki pomembno prispevajo k napredovanju bolezni. Nadalje, z našim raziskovalnim prispevkom opozarjamo na pogosto prepletenost različnih imunskih mehanizmov v patogenezi bolezni ledvic in ožilja, kar vpliva na potek in prognozo bolezni. Raziskovalnih dosežkov neredko ni mogoče primerjati in ustrezno ovrednotiti zaradi neenotnosti vključitvenih diagnostičnih meril. Zato je pomemben prispevek naše raziskovalne skupine pri oblikovanju mednarodno usklajenih diagnostih meril dveh bolezni – Fabryjeve bolezni in balkanske endemske nefropatije.
Pomen za razvoj Slovenije
Z raziskavami predstopenj ploščatoceličnega karcinoma (PK) glave in vratu in materničnega vratu ter etiologije in patogeneze različic PK, vretenastoceličnega in verukoznega karcinoma, smo slovenski raziskovalci dosegli mednarodno odmevne rezultate. Izsledki vseh teh raziskav so objavljeni v mednarodno odmevnih revijah z visokim IF in slovenski patologi smo imeli vabljena predavanja na področju karcinogeneze glave in vratu na treh največjih svetovnih kongresih za patologijo: na 23. 24. in 25. Evropskem kongresu za patologijo v Helsinkih 2011, Pragi 2012 in Lizboni 2013, na kongresu Internacionalne akademije patologov v Cape Townu 2012 in na 103. Letnem sestanku ameriško-kanadske akademije za patologijo v San Diegu 2014. Vsi ti dogodki so prispevali k prepoznavnosti in ugledu slovenskih patologov doma in v svetu. Genetski dejavniki tveganja, ki se nanašajo na raziskave, obsegajo nekatere dedne, večfaktorskih bolezni in raka, ki so v slovenski populaciji slabo raziskane. Razvili smo nove metodološke pristope za učinkovito in relativno cenovno ugodno genotipizacijo številnih genov, ki so pomembni pri boleznih. Te metode vključujejo metodologijo spremljanja talilne krivulje, analize heterodupleksov, kapilarno elektroforezo v kombinaciji s polimorfizmi enoverižne DNA in DNA mikromreže. Odkrili smo tudi več novih in za slovensko populacijo značilnih mutacij. To nam bo omogočilo populacijsko presejanje in identifikacijo novih članov družine z značilnimi genskimi spremembami. Vse raziskave potekajo ob tesnem sodelovanju s klinikami, kar pomeni tudi hiter in učinkovit prenos novih molekularnih tehnologij v klinično prakso, ki v nekaterih primerih že potekajo npr. molekularna diagnostika Usherjevega sindroma (Očesna klinika) in diagnostika EGFR mutacij pri pljučnem raku (Onkološki inštitut). Uvajanje sodobne tehnologije, novih razvrstitev bolezni ledvic in ožilja, pridobljene raziskovalne izkušnje in redno klinično-patološko sodelovanje pomembno prispevajo k dvigu kvalitete biopsijske diagnostike. Natančna kvalitativna in kvantitativna opredelitev imunsko in neimunsko povzročenih tkivnih patoloških sprememb je pomembna za prognozo bolezni in omogoča klinikom, da v praksi izberejo najustreznejše zdravljenje bolnika. Izvirne znanstvene ugotovitve naših raziskav imunskih in neimunskih bolezni ledvic in ožilja, ki prispevajo tudi k boljšemu razumevanju nastanka teh bolezni, so bili objavljeni v uglednih mednarodnih revijah in predstavljeni kot vabljena predavanja na več mednarodnih srečanjih kongresih in srečanjih ter tako prispevali k ugledu slovenske znanosti v svetu. Poleg tega, prenos raziskovalnih dosežkov v učni proces na dodiplomski in podiplomski stopnji pa pomembno doprinese h kvalitetnejšemu izobraževanju študentov biomedicine in zdravnikov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
