Projekti / Programi
Patologija in molekularna genetika
01. januar 2014
- 31. december 2019
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Raziskovalci (59)
Organizacije (1)
Povzetek
V raziskavah ploščatih intraepitelijskih lezij (PIL) in invazivnega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (PKGV) se bomo osredotočili na pripravo enotne klasifikacije PIL s pomočjo rezultatov mednarodne študije. V delu raziskave, posvečene okužbi s HPV in razvoju PK, bomo odkrivali vlogo nizkorizičnih HPV v tem procesu ter vlogo visokorizičnih HPV pri nastanku različice PK, verukoznem karcinomu (VK). Morebitne spremembe v signalni poti PI3K/Akt/mTOR pri nastanku HPV-pozitivnega in HPV-negativnega PK bodo prispevale k novim spoznanjem na področju karcinogeneze PKGV.
Na tkivnih vzorcih materničnega vratu (MV) bomo analizirali napovedni pomen p16 za napredovanje predrakavih sprememb cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) in podoplanina za odkrivanje zgodnje stromalne invazije PK. Analizirali bomo napovedni pomen DNA ploidije karcinoma prostate pri bolnikih z nizkim tveganjem za napredovanje bolezni.
Na razvoj različnih bolezni vplivajo mutacije v genomu, kakor tudi epigenetski dogodki, ki jih bomo v okviru molekularno-genetskega sklopa programa ugotavljali z uporabo tehnologij kot so sekvenciranje nove generacije, primerjalna genomska hibridizacija, mikromreže, metilacijsko specifični HRM, kvantitativni RT-PCR. Analizirali bomo bolezni, vključno u Leberjevim sindromom, ginekomastijo s psevdoangiomatozno stromalno hiperplazijo in stromalnimi velikankami v povezavi z evrofibromatozo tipa 1, amiotrofično lateralno sklerozo, malignim gliomom, melanocitnimi lezijami in kolorektalnim karcinomom. Uporabili bomo večnivojski molekularno-genetski pristop, tako da bomo določali spremembe na nivoju DNA, mRNA, nekodirajočih RNA in epigenetskem nivoju. S tem odpiramo možnosti za odkrivanje novih bolezenskih sprememb, ki jih v preteklosti zaradi omejitve tehnologij ni bilo možno odkriti, omogočajo pa prepoznanje novih molekularnih označevalcev in molekularnih tarč za diagnostiko in zdravljenje v prihodnosti.
Načrtujemo, da bodo naše raziskave imunskih in neimunskih bolezni ledvic in ožilja še naprej potekale v tesni povezavi med patologijo, laboratorijsko in klinično medicino, kar omogoča neposredni prenos znanstvenih izsledkov v diagnostiko in zdravljenje bolnikov. Med sistemskimi in na ledvico omejenimi boleznimi, katerim je skupna motnja humoralnega imunskega odziva, bo posebni poudarek na opredeljevanju pomena dejavnikov, ki vplivajo na raznolikost poteka zelo pogoste IgA nefropatije (IgAN), na raziskavi bolezni odlaganja monoklonskih imunoglobulinov in ugotavljanju večtirne imunopatogeneze pri bolnikih s protitelesi anti-GBM v serumu. Elektronsko mikroskopski izsledki v korelaciji s histopatologijo in kliniko bodo v ospredju zlasti pri nadaljevanju raziskav okvare ledvic pri fosfolipidozah. Naše izvirne ugotovitve o hantanski nefropatiji v akutni fazi bolezni načrtujemo dopolniti z izsledki o histopatologiji še povsem neraziskane kronične faze bolezni.
Pomen za razvoj znanosti
Poseben pomen bo imela mednarodna študija s poskusom uvedbe enotne klasifikacije PIL GV s sodelovanjem strokovnjakov iz 4 držav. Z morebitnim sprejetjem diagnostičnih kriterijev je lahko naš predlog pomembna osnova za enotno klasifikacijo PIL v prihodnji izdaji knjige WHO Head and Neck Tumours. Izsledki raziskav, povezanih s HPV6/11 v karcinogenezi PK, z okužbo s HPV pri nastanku VK v različnih organih ter s primerjavo sprememb v signalni poti PI3K/Akt/mTOR pri nastanku PK pri HPV-pozitivnih in HPV-negativnih PK bodo pomembno prispevali k znanju o karcinogenezi v povezavi s HPV okužbo. Razumevanje vloge HPV v razvoju različnih tumorjev bo v pomoč tudi pri izbiri populacije za cepljenje.
Izražanje p16 je pomembno za ocenjevanje različnih stopenj CIN, kar posledično lahko vpliva na delež CIN visoke stopnje v presejalnem programu zgodnjega odkrivanja raka MV. Sprememba izražanja podoplanina v zgodnji stromalni karcinomski invaziji bi znatno pripomogla k bolj zanesljivi histopatološki oceni PKMV DNA ploidija je dodaten napovedni dejavnik pri karcinomu prostate.
Nove genomske tehnologije so v znatni meri pospešile odkrivanje kodirajočih in nekodirajočih sprememb ter kompleksnosti procesov, ki vodijo do bolezenskega stanja (npr. odkritje gena Notch 1 v povezavi z ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu). Pričakujemo spremenjeno izražanje lncRNA pri bolnikih z malignimi gliomi glede na različne stopnje malignosti in diferenciacije. Pričakujemo spremenjeno izražanje miRNA glede na prejeto obliko onkoterapije in preživetje bolnikov z malignimi gliomi.
Podobno pričakujemo, da bomo pri vseh zgoraj opisanih vrstah boleznih, ki jih bomo analizirali, zaradi večnivojskega pristopa in uporabe kombinacij različnih tehnologij, odkrili spremembe v DNA, RNA in epigenetske, ki bodo prispevale k razumevanju povezav na nivoju genoma, transkripcije in regulacije, h korelaciji med boleznijo in njenimi molekularnimi osnovami in k izboljšanju diagnostike, prognoze in zdravljenja.
Pričakovati je, da bodo znanstveni dosežki naših raziskav pripomogli k razjasnjevanju nastanka in razvoja določenih imunskih in neimunskih bolezni ledvic in ožilja, boljšemu prepoznavanju bolezni, spremljanju naravnega poteka bolezni ter učinkov zdravljenja. Posebej pomembno je čim bolj natančno raziskati in opredeliti nezaželene, še vedno zelo pomanjkljivo opredeljene stranske učinke zdravila klorokvina v tkivu ledvic pri bolnikih, pri katerih je na osnovi vse bolj številnih objav v literaturi pričakovati njegov ugoden učinek na zdravljenje revmatske bolezni.
Pomen za razvoj Slovenije
Z dosedanjimi raziskavami na področju PIL GV smo postali eden od vodilnih centrov na tem področju doma in v svetu. Zato pričakujemo,da bo načrtovana študija pomembno prispevala k enotnosti ocenjevanja PIL in možnosti primerjave učinkovitosti posameznih oblik zdravljenja. Načrtovane raziskave o povezavi okužbe s HPV in razvojem PKGV bodo dale bolj jasno sliko tega zdravstvenega problema v Sloveniji, saj za sedaj nimamo podrobnejših podatkov, kolikšen del PKGV je povezan z okužbo z visokorizčnimi HPV; zdravljenje HPV-poz. In HPV-neg. PK se med seboj pomembno razlikujeta.
Histopatološka diagnoza CIN in PKMV vpliva na incidenco predrakavih sprememb in raka materničnega vratu. Rezultati študije o p16 in podoplaninu bodo prispevali k nacionalnim priporočilom za ocenjevanje teh sprememb. Določanje DNA ploidije bo pripomoglo k individualnemu načrtovanju zdravljenja bolnikov s karcinomom prostate z nizkim ali srednjim tveganjem za ponovitev bolezni.
Predlagane molekularno genetske raziskave bodo omogočile, da v slovenskem prostoru razvijemo nove metodologije in diagnostične pristope. Bolniki z Leberjevim sindromom in amiotrofično lateralno sklerozo v slovenski populaciji še niso bili raziskani. Prav tako niso opredeljeni genetski dejavniki, ki bi lahko vplivali na zdravljenje malignih gliomov. Predvidevamo, da bomo odkrili nove genomske spremembe, tudi redke duplikacije in delecije, ki bodo v določenih primerih specifične za neko bolezen. V primeru ncRNA pričakujemo nove lnCRNA in miRNA kot potencialne biooznačevalce, ki lahko prispevajo k zgodnejši in zanesljivejši diagnozi, napovedi bolezni ter bolj ciljanemu zdravljenju. Vse to bi v bodoče lahko prispevalo k preventivi in zgodnjemu odkrivanju bolezni ter izboljšalo preživetje bolnikov in zmanjšalo stroške zdravljenja.
Raziskovanje patologije imunskih in neimunskih bolezni ledvic in ožilja v sklopu interdisciplinarnega sodelovanja pomembno prispeva k napredku in vzdrževanju visoke ravni diagnostike in zdravljenja kliničnih bolnikov v Sloveniji. Pospešuje uvajanje novih metod v prakso in omogoča razvoj v skladu z mednarodno uveljavljenimi merili odličnosti. Neposredno korist imajo bolniki s hudimi, klinično sicer težko prepoznavnimi boleznimi ledvic, saj je objektivna natančna biopsijska diagnoza kliničnemu zdravniku pogosto poglavitna opora pri izboru najustreznejšega načina zdravljenja. Sodobne oblike zdravljenja v nefrologiji so lahko zaradi škodljivih stranskih učinkov nevarne, nekatere so drage, vendar učinkovite, če je pričetek zdravljenja pravočasen in temelji na jasno opredeljeni zanesljivi biopsijski diagnozi.
Znanstveni dosežki vseh področij naših raziskav pomembno prispevajo k dvigu kvalitete pouka na dodiplomski in podiplomski stopnji. Poleg tega publikacije naših raziskovalcev v uglednih mednarodnih revijah in vabljena predavanja na mednarodnih kongresih prispevajo k ugledu Slovenije v svetu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2014,
2015,
zaključno poročilo
